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【星河浩罕，沃领生机】——2023年WCLC罕见靶点关键研究解析

2023年09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

罕见靶点的概念是相对常见靶点而言，目前临床上非小细胞肺癌（NSCLC）的最常见靶点是EGFR突变。罕见靶点是指驱动基因突变发生率低于5%包括ALK、ROS1、METex14、RET、NTRK、BRAF等在内的一系列靶点。尽管罕见靶点突变发生率较低，但是由于肺癌整体基数大，罕见靶点突变人群并不少见。在2023年WCLC大会上，以MET为代表的罕见靶点的相关研究进展也精彩纷呈。本期【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院杨农教授，对2023年WCLC上肺癌罕见靶点热门研究进行全盘深入的解读，并对未来治疗格局进行展望。

杨农教授

肺胃肠肿瘤内科主任，主任医师，博导

中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局CDE审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省肿瘤诊疗医疗质控中心副主任
湖南省卫生健康高层次人才
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞肺癌专委会、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
CTONG主要研究者
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员、化疗专委会候任主委
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员

肺癌罕见靶点研究进展纷呈，临床热度居高不下

MET

在METex14跳变NSCLC患者中，MET-TKI及EGFR-MET双抗均公布最新研究结果。

中国原研的首个Ib型MET-TKI赛沃替尼一线治疗伴METex14跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者的IIIb期研究由中国学者口头报道，这是全球MET抑制剂的首个3b临床研究结果。结果显示，在入组的87例患者队列中，主要研究终点由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为59.5%，中位无进展生存期（PFS）为12.6个月，中位总生存期（OS）未达到。安全性整体可控，需要关注肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高等不良事件。
EGFR-MET双抗埃万妥单抗（Amivantamab）在MET外显子14跳突晚期NSCLC患者的一项I期临床研究CHRYSALIS扩大人群的结果。结果显示，在97例原发性METex 14跳突患者中，接受埃万妥单抗治疗后总人群的ORR为33％；初始治疗患者ORR为56％，未使用过MET抑制剂的患者ORR为46％，曾使用过MET抑制剂的患者ORR为19％。安全性与先前报道的埃万妥单抗在EGFR阳性NSCLC中一致。
在MET扩增的NSCLC患者中，MET-TKI与EGFR-TKI的联合方案已经有一些临床研究证实其疗效及安全性。
本次WCLC大会上公布了，MET-TKI特泊替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼治疗耐药后伴有MET扩增的EGFR突变NSCLC——INSIGHT2研究更新的生存结果及亚洲人群数据。结果显示，在98例FISH+检测为MET扩增患者中，ORR为50.0％，中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月，中位PFS为5.6个月。76例亚洲患者中，ORR为59.6％，中位DoR为7.3个月，中位PFS为6.9个月。最常见的TRAE是腹泻和外周水肿，亚洲人群和总人群安全谱一致。

ROS1

新一代ROS1-TKI 瑞普替尼（Repotrectinib）公布了在局部晚期/转移性ROS1+NSCLC中的关键性I/II期TRIDENT-1研究的结果。本次WCLC上报告了ROS1+ NSCLC两个主要疗效队列从治疗开始至少14个月随访的疗效以及安全性。结果显示，在TKI初治队列中，cORR为79%，中位DoR为34.1个月、中位PFS为35.7个月。在既往接受一种TKI和无化疗队列中，cORR为38%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为9.0个月。最常见的是TRAE是头晕（62%），216例（51%）发生≥3级TEAE。TEAE导致剂量降低和治疗中止的发生率分别为38%和7%。

MET抑制剂首个IIIb期研究闪耀WCLC，METex14跳变一线治疗将被改写

在今年WCLC上公布的罕见靶点相关临床研究中，尤其值得关注的是由中国学者口头报告的MET抑制剂首个IIIb期临床研究。赛沃替尼是首个中国原研的Ib型MET-TKI，同时也是首个在中国上市并进入医保的MET-TKI。在中国关键II期临床研究中，赛沃替尼显示了对METex14跳变晚期NSCLC患者的初步疗效。本次研究公布了赛沃替尼在一线中的疗效及安全性结果。作为一项单臂、多队列、多中心、开放标签、IIIb期研究，晚期或转移性METex14跳变NSCLC初治患者入组队列2（1线治疗：1L），接受1L赛沃替尼 QD 600 mg（体重≥50 kg）或400 mg（体重<50 mg），每21天接受一次治疗。主要终点是由IRC根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点主要包括疾病控制率（DCR）、DoR、至缓解时间（TTR）、PFS和OS。本次研究报告了所有接受至少6个月随访或治疗结束的队列2患者的结果。
截至数据截止日期（2022年12月13日），队列2共入组87例患者，基线特征：中位年龄70岁；男性58.6%；ECOG为1的患者占81.6%；腺癌类型占80.5%；肺肉瘤样癌占8.0%；入组时临床第IV期占88.5%；脑转移占11.5%。中位治疗持续时间为8.02个月（范围：0.4-14.5）。在至少有一个基线肿瘤评估后可评估的患者中（n=84），IRC评估的ORR为59.5%（50/84，95% CI：48.3%，70.1%），所有50例患者均为部分缓解，DCR为95.2%（95% CI：88.3%，98.7%）。在完整分析集中（N=87），根据IRC评估，中位DoR未达到，中位TTR为1.4个月（95% CI：1.4, 1.5）；中位随访8.3个月，中位PFS为12.6个月（95% CI：8.5，-），6个月PFS率为76.2%（95% CI：65.2%，84.1%），12个月PFS率为61.0%（95% CI：47.7%，71.8%）；中位随访为9.7个月，中位OS未达到。

86例患者（98.9%）报告了至少1例TEAE，67例患者（77.0%）经历了≥3级TEAE。85例患者（97.7%）出现治疗相关不良反应（TRAE），58例患者（66.7%）有≥3级TRAE，其中最常见的（≥5％）事件包括肝功能异常（21.8％）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.1％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.8％）、低钾血症（5.7％）、外周水肿（5.7％）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.7％）。

该项IIIb期研究显示赛沃替尼在METex14跳变NSCLC患者一线治疗中具有令人鼓舞的疗效且安全可耐受，表明赛沃替尼在这类患者群体中可作为潜在的一线治疗选择，未来将进一步改写METex14跳变NSCLC患者的治疗指南和临床实践。

新药证据和可及性不断增强，未来发展之路仍需继续努力

尽管随着临床开发的进展，现在以MET为代表的罕见靶点突变非小细胞肺癌患者有了越来越多的治疗选择。目前国内上市的MET抑制剂除了赛沃替尼外，2023年国产谷美替尼也上市进入临床应用。2023年医保目录的更新，进一步提高了靶向药物如赛沃替尼的可及性。很欣喜的看到，在2023年WCLC中，MET靶向药物的临床证据进一步丰富，相信未来MET异常的这一类少见NSCLC患者群体可以逐步实现慢病化、长程化的治疗。然而目前MET抑制剂还有很多问题尚未解决，比如耐药机制的进一步明确，如何更好的排兵布阵最大化MET异常患者的生存获益，针对特殊人群如脑转移、老年人群、合并其他驱动基因突变患者更好的个体化管理模式等，仍然是未来临床上需要继续回答的问题，未来任重道远，需要各位临床同道及行业伙伴的共同努力。

参考文献（仅参考在线摘要）

https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925?view=appendToCards&initialSearchId=3&searchId=3

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Cindy.W