首页 > 文章详情

【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第5期）|侯健教授：KRd序贯二次移植是首次复发MM的有效治疗策略

2023年09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）目前仍无法治愈，由于克隆演变、骨髓微环境变化等复杂因素，疾病的治疗将面临更大挑战^[1]。而对于多线复发患者，随着治疗线数的增加，患者预后也越来越差。真实世界研究发现，许多MM患者只能接受到2-3线治疗。基于近5000例患者临床资料的欧洲真实世界研究数据显示，61%的患者只能接受到2线治疗，38%的患者能接受到3线治疗，接受后线治疗的患者明显减少^[2]。因此，首次复发时的治疗选择对MM患者至关重要。

蛋白酶体抑制剂（PI）是多发性骨髓瘤（MM）治疗的基石药物之一。新一代PI卡非佐米2012年获得了美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗复发难治性MM，以其为基础的联合方案在多项临床研究中都取得了卓越的疗效^[3-5]。2023年8月，Bone Marrow Transplant杂志发表了一篇文章：EBMT研究组国际多中心回顾性研究 KRd 序贯二次ASCT治疗首次复发多发性骨髓瘤的疗效^[6]。

【髓文共话】特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院-侯健主任对此文献进行解读。

研究背景

更年轻、更健康的患者在首次ASCT后持续缓解的情况下，可进行二次挽救性ASCT。但是，首次复发后最佳的二次ASCT治疗时机尚未达成共识。本研究报告了一项基于EBMT注册系统的回顾性多中心研究的结果，51例MM患者在首次复发后接受KRd诱导序贯二次ASCT。

研究方法

这是一项在EBMT附属中心接受移植患者的回顾性、多中心、基于注册系统的研究。2016年1月至2018年12月，共纳入来自22个EBMT注册移植中心的51例接受二线KRd诱导序贯二次ASCT的患者。排除KRd治疗＜2个周期的患者。主要终点为接受二线KRd序贯二次ASCT患者的PFS和OS。次要终点包括ORR，即达到部分缓解（PR）或更好的缓解，并确定PFS和OS的显著影响因素。KRd按28天周期给药。

研究结果

共纳入51例首次复发MM患者，其中27例患者（52.9%）为标危，11例患者（21.6%）为细胞遗传学高危。一线诱导治疗方案包括VCd(31.4%)、VAd(25.5%)、Vd(13.6%)、VTd(13.6%)、VRd(3.9%)以及其他治疗方案（7.8%）。所有患者接受过移植治疗，9.88%患者第一次移植后接受巩固治疗，以及17.7%患者接受维持治疗。7例（13.7%）患者既往暴露于来那度胺但无来那度胺耐药。

一线和二线治疗的中位时间间隔为40.2个月（IQR为30.9-53.4），一线治疗和ASCT的中位时间间隔为40.4个月（IQR为31.7-55.1)。二线治疗和ASCT的中位时间间隔为5.9个月（IQR 4.8-8.1）。

表1. 患者基线

疗效：ORR、PFS和OS

ASCT前ORR为96%，ASCT后ORR为100%，43例患者（84.3%）在ASCT前达到≥VGPR，50例患者（98%）在ASCT后达到。中位随访时间为36.7个月（范围：0.2-45.2个月）。中位PFS为29.5个月（IQR 18.4-34.2），中位OS未达到。12个月OS率为96.1%（90.1-100），24个月为92.1%（84.9-99.8），36个月为84.5%（74.3-96.0）。

图1. 总缓解率

图2. 生存评估

单变量分析影响PFS和OS的因素

研究发现，移植的时间间隔（以月为单位）和PFS之间存在显著相关性（参数估计值=-0.02521，p=0.0416）。数据分层分析显示，两次移植间隔达4年的患者预后良好（p=0.027），中位PFS为30.6个月，而间隔＜4年的患者PFS为28.4个月。此外，ASCT前达到≥VGPR也与PFS改善显著相关（p=0.003），达到VGPR患者中位PFS为31.3个月，而未达到VGPR患者中位PFS为21.5个月。但是，PFS与细胞遗传学风险、年龄、ISS评分、首次ASCT缓解程度、一线治疗来那度胺暴露、是否接受巩固/维持治疗之间没有统计学相关性。单变量分析中未发现OS显著相关协变量，包括一线治疗和ASCT后复发时间间隔＞4年，二次ASCT前达到≥VGPR，或高危细胞遗传学。

表2. 影响PFS的协同因素的单变量分析

微信截图_20230915122724.png 图3. 各亚组PFS

研究结论

首次复发患者接受KRd治疗可获得高比例缓解，序贯二次ASCT是一种有效的治疗策略。尤其是与一线ASCT复发间隔＞4年及不同细胞遗传学风险患者的优选方案。

专家点评

侯健教授

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委
中国医师协会肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海医学会第十届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞克隆性疾病，发病率居血液系统恶性肿瘤第二位，随着ASCT技术的不断成熟、药物研发的提速、新药可及性的提高，初治MM的疗效得到大幅提升。但MM仍然是一种不可治愈的疾病，患者不可避免的会面临着复发，且随着复发次数的不断增加，治疗难度越来越高、缓解时间越来越短。因此，首次复发成为了非常关键的治疗时间节点，《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版）》明确了首次复发MM患者的治疗目标是获得最大程度的缓解，以延长无进展生存期，恰当的治疗可使患者最大程度获益。

对于首次复发来那度胺依然敏感的患者，EHA/ESMO以及IMWG推荐KRd/DRd/IRd。我们关注到在ASPIRE研究中KRd 治疗RRMM，带来深度缓解以及PFS和OS的延长，中位OS达48.3月，其中首次复发MM患者KRd治疗后中位PFS可达到29.6个月^[4]。一项真实世界数据报道了130例RRMM患者应用KRd方案进行挽救性治疗的疗效，中位PFS可达22.9月，中位OS未达^[7]。另一项真实世界数据回顾性分析了44例1-3线RRMM患者应用KRd+ASCT诱导治疗，其中接受二次ASCT患者中位PFS达23月，中位OS未达^[8]。多项研究均验证KRd方案的治疗获益在真实世界中和临床研究中一致。

本次研究与ASPIRE研究的不同在于，首先分析的起点为开始进行二次ASCT时，而ASPIRE研究是从开始治疗时分析，另外本次研究仅47%患者接受了维持治疗，而ASPIRE研究18周期诱导治疗后Rd维持治疗直至进展。本次研究中位PFS达29.5月，二次移植后ORR达100%，尤其移植前达到≥VGPR患者以及两次移植时间间隔＞4年患者中位PFS更长（分别为31.3月和30.6月）。综合以上分析，本次研究在分析起点较后以及维持比例更少的情况下，患者生存获益与ASPIRE临床研究一致，进一步证明了KRd序贯二次ASCT在真实世界首次复发MM中的有效性。此外，KRd序贯二次移植治疗细胞遗传学高危患者的PFS及OS与标危患者一致，亦是首次复发高危MM患者的治疗优选。

虽然大多数 MM 患者不会接受第二次 ASCT，但在疾病的早期阶段这仍然是一个有价值的选择。随着复发时可选择的治疗方案越来越多，包括新一代疗法（如 CAR-T 疗法、双抗等）的不断涌现，一部分在疾病早期阶段仍适合移植的患者，可能会从KRd+二次ASCT这一过程中获得显著的生存益处，所以有必要制定明确的标准来识别这些患者，让MM有更个性化的治疗选择，延长MM患者生存。

参考文献

[1] Pawlyn C, Morgan GJ. Nat Rev Cancer. 2017 Aug 24;17(9):543-556.
[2] Yong K, et al. Br J Haematol. 2016;175:252–264.
[3] Siegel D.S,et al.Blood,2019.120(14):2817-2825.
[4] Stewart,A.K,et al, N Engl J Med,2015.372(2):p.142-52
[5] Dimopoulos,M.A,et al,The Lancet Oncology,2016 17(1):p.27-38
[6] Rémi Tilmont, et al. Bone Marrow Transplant, 2023 Aug 5;10.1038.
[7] Conticello C, et al. J Clin Med. 2019;8(6):877.
[8] Baertsch MA, et al. Cancers 2021;13:4706.

往期精彩回顾：

【1】【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第1期）| 丁凯阳教授：深入解读FORTE研究细胞遗传学的亚组分析

【2】【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第2期）| 张曦教授：高剂量卡非佐米（CFZ）或可提供更优的抗MM效果

【3】【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第3期）|夏忠军教授：真实世界中KRd方案治疗RRMM疗效佳且安全性好

【4】【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第4期）|景红梅教授：KRd较VRd一线治疗MM可改善PFS

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong