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【2023 WCLC】LUNAR研究再登国际舞台， TTFields联合免疫治疗吹响新号角

2023年09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚刚结束的2023 WCLC大会上，来自美国埃默里大学Winship癌症研究所的Ticiana Leal教授口头汇报了在转移性非小细胞肺癌患者中开展的III期LUNAR研究PD-L1亚组分析数据，结果提示TTFields联合免疫治疗在PD-L1阳性患者中获益更为显著，且随着PD-L1水平的增加，TTFields联合免疫治疗的获益有增加的趋势。这是LUNAR研究继2023年ASCO首次口头汇报完整结果、今年 9月份全文发表于The Lancet Oncology后再度登上国际舞台，肿瘤资讯特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授解读本次数据的精华内容。

邬麟

主任医师，博士生导师、博士后合作导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任

中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委

中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

LUNAR研究首次证明在mNSCLC中TTFields联合治疗能够带来总生存期的显著延长

图1. TTFields设备与贴片

肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）是一种非侵入性的创新物理疗法，自2003年进入临床研究以来，先后被批准用于复发和新诊断胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）和恶性胸膜间皮瘤(Malignant Pleural Mesothelioma, MPM)的治疗。与此同时TTFields也在各个实体瘤中展开了进一步的探索。LUNAR研究作为TTFields在胸部肿瘤的首个III期临床试验，获得了OS阳性的主要终点¹，全文于近期发表在权威期刊The Lancet Oncology上²（点击可跳转查看）。LUNAR研究主要在铂类化疗后进展的转移性非小细胞肺癌 (Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer, mNSCLC) 患者中评估TTFields+标准治疗[免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)或多西他赛(Docetaxel, DTX)]的有效性和安全性。结果显示与标准治疗单药相比，TTFields+标准治疗显著延长了总生存期(OS)，中位OS分别为13.2个月和9.9个月(HR 0.74；P=0.035)。OS实现了超过3个月的延长，对于晚期后线肿瘤患者而言，这一创新疗法的联合实现了新的突破，也证明了TTFields联合治疗能够带来总生存期的延长。

TTFields能够增敏免疫治疗，PD-L1阳性患者生存获益更加显著

图2. 总人群以（左）及ICI亚组人群（右）的总生存期

在进一步的亚组分析结果显示，TTFields + ICI相比ICI单药组的中位OS延长更为显著：18.5个月 vs. 10.8个月（HR 0.63，P=0.030) ³。这与临床前研究结果相呼应，作为一种局部治疗，我们很关注这样的治疗是如何带来系统性的获益的。正如Leal教授在回答现场提问时提到的那样，TTFields通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂，进而诱导各种形式的应激反应导致下游免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），触发全身性抗肿瘤免疫应答，改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫活性^4,5，这也进一步表明了TTFields能够增敏免疫检查点抑制剂。

图3. PD-L1 TPS＜1%亚组（左）及TPS≥1%亚组（右）的总生存期

研究者基于PD-L1不同表达水平，分析了PD-L1表达与TTFields+ICI治疗结局之间的相关性。在PD-L1 TPS＜1%的亚组中，TTFields+ICI（n=12）的中位OS为9.6个月，ICI单独组（n=16）为9.1个月（HR 0.98，P=0.95）。在PD-L1 TPS ≥1%的亚组中，TTFields+ICI相较ICI的OS具有显著的改善：mOS为 23.6个月（n=22） vs. 10.5个月（n=26）（HR 0.49， P=0.045）。PD-L1表达水平与总生存期的改善之间存在显著的相关性。在PD-L1低表达（TPS 1-49%）亚组中，mOS为19.0个月（n=17） vs. 9.7个月（n=18）（HR=0.55，p=0.14）；在PD-L1高表达（TPS≥50%）亚组中, mOS未达到(n=5) vs. 30.0个月（n=8）（HR=0.17，p=0.07）。随着PD-L1水平的增加，TTFields联合免疫治疗的获益有增加的趋势。

PD-L1作为预测免疫疗效相关性的指标，在肺癌的一线治疗已经进行了比较深入的探索。基于Keynote024/042的研究结果，临床实践中，常以TPS≥1%作为PD-L1阳性的阈值，以TPS≥50%作为PD-L1高表达的阈值，PD-L1越高，免疫治疗疗效越好。由于组织的异质性等原因，以免疫组化检测的PD-L1表达水平作为预测免疫治疗疗效的生物标记物仍有其局限性，但目前为止，该方法仍是临床实践中评估免疫治疗疗效公认的主要方法⁶。在本次研究中，我们看到在TPS≥1%的人群中，两组的OS具有显著差异，在TPS为1-49%和TPS≥50%的亚组人群中，看到了获益的趋势，但是样本量都较少，很难以确定获益人群的PD-L1阈值。就像讨论专家Andreas Rimner教授提到的，这类新型疗法筛选优势人群时，PD-L1的表达阈值是否也跟既往的抗体药物治疗的阈值一样？有没有更多的其他的分子标记物？这有待后续更多研究的探索。

TTFields不增加系统性毒性，联合免疫治在肺癌中探索更多可能

图4. ICI亚组的安全性和耐受性：全因不良事件 (AEs)

安全性方面，与总人群的结果一致，TTFields+ICI组与仅ICI组之间的AE发生率相当（99% vs. 92%），两组肺炎发生率相当（5% vs 6%），表明TTFields的治疗不增加系统性毒性，也不增加或加重肺炎的发生。与TTFields相关的毒性事件大多数是1/2级局部皮肤刺激。进一步提示，TTFields能够更好地与现有的其他系统治疗联合。

我们知道，在免疫治疗时代，肺癌一直走在领域的最前沿。TTFields作为一种有效且低毒的创新物理疗法，能够增敏免疫治疗，已经在晚期非小细胞肺癌的二线治疗实现了新的突破。但确实还有很多未知值得我们探索。正如前面提到，TTFields联合免疫治疗的进一步优势人群在哪里？是All comer还是Specific population？与TTFields疗效相关的免疫分子标记物还有哪些？以PD-L1为筛选标准的优势人群的阈值在哪里？如何更好地将TTFields应用于一线人群？带着这些疑问，申办方也已经着手准备进行一系列TTFields联合免疫治疗的研究，如TTFields联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的随机II期研究Keynote B36 (NCT04892472)⁷已经启动且正在入组中；TTFields联合免疫为基础一线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞以及局部晚期非小细胞肺癌的临床研究也在计划中⁸。

肿瘤细胞变化多端，治疗手段也层出不穷，在新时代下，我们迎来新疗法，既要奋勇前行，也要有的放矢。作为创新疗法的代表，TTFields在肿瘤治疗中方兴未艾，前景广阔，也期待这些研究带给我们更多惊喜，造福更多患者。

参考文献

[1] Leal T, et al. ASCO 2023, LBA9005.
[2] Leal T, et al. Lancet Oncol. 2023 Sep;24(9):1002-1017.
[3] Leal T, et al. WCLC 2023, OA22.05
[4] Barsheshet Y, et al. Int J Mol Sci. 2022 Nov 15;23(22):14073.
[5] Voloshin T, et al. Cancer Immunol Immunother 2020; 69: 1191–204.
[6] Hofman P, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019 Oct; 8(5): 728–730.
[7] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892472.
[8] Presented by NovoCure Ltd.

*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用，本文提及的器械和相关适应症尚未获得国家药品监督管理局的批准

ZMCNNP20230915001 Expire Date 2024/09/15

责任编辑：肿瘤资讯-CY
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