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学术成果：中国前列腺癌患者错配修复基因突变分布与PD-1抑制剂治疗的临床疗效

2023年09月14日

携带错配修复（MMR）相关基因突变（四个核心基因：MLH1,MSH2, MSH6 和PMS2）的前列腺癌（PCa）患者可能对免疫检查点阻断（ICB）有响应。然而，关于携带MMR相关基因突变的中国 PCa 患者的临床特征及部分患者对 ICB 无应答的原因，我们仍知之甚少。对此，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授及朱耀教授团队、四川大学附属华西医院曾浩教授团队、中山大学肿瘤防治中心李永红教授团队和山东大学附属齐鲁医院陈守臻教授团队共同完成病例收集，思路迪参与共同探究了携带MMR相关基因突变的中国 PCa 患者的临床特征、药物治疗疗效及肿瘤免疫微环境机制。该研究成果在线发表于Cancer Immunology, Immunotherapy（影响因子5.8)。1
研究发现，在3338例PCa患者中，66个患者携带至少一个MMR相关核心基因变异。其中22例（0.7%）患者携带了MMR相关基因的胚系变异，主要发生在 MSH2（59.1%）；体细胞突变主要发生在 MSH6（37.5%）。中国转移性PCa患者MMR相关基因的致病突变频率显著高于高加索人群（4.8% vs 2.2%，P = 0.006），而非转移性PCa患者MMR相关基因的致病突变频率差异不显著（2.3% vs 1.4%, P = 0.301）。

图1 66例携带致病或可能致病性MMR相关基因突变的基因变异瀑布图

研究还发现，携带有致病/可能致病MMR基因突变的患者在诊断时前列腺特异性抗原（PSA）水平较低（P = 0.001），并且常伴有一级亲属患癌症的病史（38.1%对比20.4%，P = 0.011）。此外，值得注意的是，与未携带MMR相关基因突变的患者相比，携带MMR相关基因突变的患者对雄激素剥夺治疗（ADT）和阿比特龙的反应相对较差（从ADT开始至去势抵抗性前列腺癌的中位时间：13.2 vs 21.3个月，P = 0.003；一线阿比特龙疗法的中位持续时间：8 vs 12个月，P = 0.016）。

图2 从ADT到去势抵抗性前列腺癌进展时间的Kaplan-Meier曲线（左图）。转移性去势抵抗性前列腺癌患者经阿比特龙一线治疗的Kaplan-Meier曲线（右图）

我们还回顾性地收集了来自4个不同中心的11名dMMR/MSI-H转移性去势抵抗性PCa患者的临床治疗信息。这些患者在2019年5月至2022年6月期间接受了抗PD-1治疗（pembrolizumab、tislelizumab或sintilimab）。结果显示，11名患者中有6名（54.5%）的PSA相对于基线降低了50%以上，其中5名患者（45.5%）PSA下降超过99.9%。在影像学可评估的4名患者中，3名（75%）达到了客观响应标准。其余为影像学不可评估患者（包括早期PSA升高等疾病进展指征，评估为未响应）。此外，我们利用思路迪多重免疫组化（mIF）平台及AP-TIME软件对肿瘤免疫微环境（TIME）与ICB响应之间的关系进行分析。我们发现在6名患者（3名响应和3名未响应）中，对免疫治疗产生响应的3名患者在接受治疗前，其肿瘤组织中的CD8+ T细胞密度显著更高。

图3 利用AP-TIME软件分析的多重荧光免疫组化图片及数据

综上所述，该研究发现中国转移性PCa患者MMR相关基因的致病突变频率高于高加索人群，而且这种突变与激素治疗响应较差相关。肿瘤内CD8+ T细胞密度可能是一个有前景的预测指标，有助于进一步细分从免疫治疗中获益的PCa患者。

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参考文献

1. Fang, B., Wei, Y., Zeng, H., Li, Y., Chen, S., Zhang, T., Pan, J., Wang, B., Wu, J., Jin, S., Gan, H., Hu, M., Zhang, D., Ye, D., & Zhu, Y. (2023). Prevalence of mismatch repair genes mutations and clinical activity of PD-1 therapy in Chinese prostate cancer patients. Cancer immunology, immunotherapy : CII, 72(6), 1541–1551. https://doi.org/10.1007/s00262-022-03347-6.

文章源自：上海思路迪医学检验所思研荟