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【阔然开朗】阿法替尼新辅助治疗EGFR突变III期NSCLC的有效性和安全性

2023年09月12日

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国乃至全世界发病率最高的恶性肿瘤，EGFR突变是NSCLC最常见的驱动突变，EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗^[1]。超过15%的患者在初次就诊时已处于局部晚期，5年生存率不足40%^[2]，EGFR-TKI也是局部晚期EGFR突变NSCLC患者术后重要的辅助治疗^[3-4]。有研究表明，新辅助厄洛替尼与铂类化疗相比，显著提高了PFS和ORR^[5]。多项研究表明，与一代EGFR-TKI相比，二代TKI阿法替尼显示出更好的疗效^[6-7]，但目前阿法替尼用于局部晚期NSCLC新辅助治疗的研究尚不多见。

研究方法

该单臂、开放标签、前瞻性、II期临床研究，在2020年7月20日至2022年2月10日期间，共筛选出47名EGFR突变型III期NSCLC患者（NSCLCm+），接受阿法替尼新辅助治疗，旨在评估阿法替尼新辅助治疗III期NSCLCm+的可行性^[8]。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、治疗相关不良反应(TRAEs)等。

研究结果

患者特征

在2020年7月至2022年2月期间,共筛选了49例符合条件的III期NSCLCm+。其中47例作为意向治疗(ITT)人群纳入研究。患者平均年龄为60.6岁(范围33-78岁)，女性占55.3%（26/47），从不吸烟患者占76.6%（36/47），28例(59.6%)为Ex19Del突变，16例(34.0%)为L858R突变，此外，3例(6.4%)有罕见的EGFR突变。意向治疗人群中，26例（55.3%）为IIIA期，18例（38.3%）为IIIB期，3例（6.4%）为IIIC期。

疗效分析

接受阿法替尼新辅助治疗后，入组患者客观缓解率（ORR）为70.2% ，其中33例（70.2%）获得部分缓解（PR）， 11例（23.4%）病情稳定（SD）， 2例（4.3%）病情进展（PD）。

33例患者接受了新辅助治疗后手术切除，这33例患者R0切除率为87.9%，主要病理缓解（MPR）率为9.1%，病理完全缓解（pCR）率为3.0%。Ex19Del和L858R两组在R0和MPR方面未观察到显著差异。

中位随访时间为24.0个月，所有参与者的中位无事件生存期（EFS）均未达到。在不同性别、突变亚型和TNM分期亚组中，EFS均无显著差异。

安全性分析

所有参与者都发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。没有观察到5级不良事件， 3-4级不良事件发生率为6.4%（3/47），1例患者因4级腹泻停药。最常见的TRAEs为腹泻(78.7%)、皮疹(78.7%)、口腔炎和口腔溃疡(68.1%)、甲沟炎(51.1%)、厌食和恶心(25.5%)、疲劳(23.4%)和瘙痒(21.3%)。

生物标志物分析

对治疗前后的肿瘤以及转移淋巴结样本进行Bulk RNA 测序。分析治疗响应组和无响应组基因表达差异，发现对阿法替尼响应的患者在基线期高表达CISH，且CISH高表达的患者无事件生存期（EFS）更长。此外，研究发现治疗前后响应者和无响应者肿瘤微环境的变化显著不同。响应者治疗后表现出免疫激活的特征：T细胞和B细胞分别在肿瘤和转移淋巴结中浸润增加。而无响应者则表现出VEGFB表达和上皮-间质转化（EMT）信号上调。

小结

该研究表明阿法替尼新辅助治疗EGFR突变局部晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。且通过多组学分析，发现CISH可预测阿法替尼的治疗效果，并揭示了靶向治疗敏感人群的肿瘤免疫微环境特征，为精准靶向治疗提供了新思路和方案。

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参考文献

[1]. Greenhalgh J, Boland A, Bates V, et al. First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3(3):CD010383.
[2]. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
[3]. Daly ME, Singh N, Ismaila N, et al. Management of Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2022;40(12):1356-1384.
[4]. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.
[5]. Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol. 2019;37(25):2235-2245.
[6]. Park K, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577-589.
[7]. Tu HY, Feng J, Shi M, et al. A Phase IIIb Open-Label, Single-Arm Study of Afatinib in EGFR TKI-Naïve Patients with EGFRm+ NSCLC: Final Analysis, with a Focus on Patients Enrolled at Sites in China. Target Oncol. 2022;17(1):1-13.
[8]. Bian D, Sun L, Hu J, et al. Neoadjuvant Afatinib for stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a phase II study. Nat Commun. 2023;14(1):4655.

排版编辑：肿瘤资讯-Lynn

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2023年09月12日

夏月琴

盐城市第二人民医院 | 肿瘤内科

与一代EGFR-TKI相比，二代TKI阿法替尼在NSCLC显示出更好的疗效