首页 > 文章详情

【2023 WCLC】方健教授：赛沃替尼一线治疗III期研究结果出炉，将为METex14晚期NSCLC患者提供潜在新选择

2023年09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近20年来，靶向治疗取得了长足发展，彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，并改善患者生存获益。随着现代科学技术的进步，越来越多致癌驱动基因被发现，并有可及靶向疗法问世。MET变异包括多种类型，其中MET14外显子（METex14）突变是首个获得靶向疗法的突变类型，目前是晚期NSCLC公认的驱动基因突变之一。赛沃替尼作为中国自主研发的一种有效、高选择性口服MET抑制剂，初期亮眼数据早在2019年入选美国癌症研究协会（AACR）年会全体大会口头报告。基于II期研究结果，2021年6月赛沃替尼正式获得NMPA批准在中国上市。今年世界肺癌大会（WCLC）大会上，陆舜教授再携赛沃替尼一线治疗IIIb期研究结果入选今年WCLC。III期研究结果将为赛沃替尼一线治疗应用提供证据支持和指引。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院方健教授解读METex14突变靶向疗法的发展及最新重磅结果。

方健教授

胸部肿瘤内二科科主任、主任医师、硕士研究生导师

北京大学肿瘤医院

北京肿瘤防治研究会副会长
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
国家药监局药品审评专家

MET变异是致癌驱动因素，针对METex14突变靶向疗法率先破冰迎来新选择

MET基因位于人类第7号染色体长臂7q21-31，由21个外显子和20个内含子序列组成。其编码间质上皮转化因子（c-MET）蛋白（一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体），由肝细胞生长因子（HGF）激活。因此，c-MET也称为肝细胞生长因子受体（HGFR）。HGF可与MET细胞外结构域结合，促使C端激酶结构域中酪氨酸残基发生二聚化和自磷酸化。MET基因突变或扩增或蛋白过表达可增加c-MET激酶活性，从而导致接头蛋白和信号蛋白募集，并通过RAS-MAPK和PI3K-AKT等途径进一步激活细胞内信号通路，最终导致肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成和转移^[1]。

图片1.png MET蛋白结构图

研究者在多个瘤种中发现多种类型MET变异，包括METex14突变、点突变、MET扩增、MET基因融合、MET蛋白过表达等。研究显示，中国大陆NSCLC人群中METex14突变发生率为0.9%～2.0%，中国香港和中国台湾分别为2.6%和3.3%，略低于国外人群数据（2%～4%）。METex14突变通常发生于老年患者，肺腺癌发生率（约3%）高于肺鳞癌（1%～2%），在肺肉瘤样癌中发生率更高（5%～32%）。METex14突变通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关^[2，3]。

既往研究显示，MET信号通路在癌症发生过程中发挥关键作用。前期有关临床试验探索了MET单抗、HGF单抗的疗效，但总体抗肿瘤活性偏低。在探索MET抑制剂正确生物标志物的临床研究中，METex14突变是首个突破，目前是晚期NSCLC公认的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。

中国首个自主研发MET抑制剂赛沃替尼纳入CSCO指南I类推荐

2015年研究者首次发现克唑替尼和卡博替尼在METex14突变患者三线治疗中显示出抗肿瘤活性，研究提示抗肿瘤活性可能依赖于MET信号通路。随后有多种MET抑制剂进入临床开发阶段。Tepotinib和Capmatinib因在METex14突变晚期NSCLC患者中显示良好的抗肿瘤活性和安全性，相继在日本和美国获批上市。赛沃替尼是中国自主研发的一种有效且高选择性口服MET抑制剂。由陆舜教授牵头开展的II期研究数据显示，针对METex14晚期NSCLC，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（DoR）达6个月，赛沃替尼治疗其他类型NSCLC患者的DCR达到95.1%，中位PFS达到9.7个月。基于此，2021年6月NMPA批准赛沃替尼用于METex14突变晚期NSCLC的后线治疗，成为中国首个上市的MET抑制剂。目前已纳入医保，2023版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南将其上调为I级推荐^[4]。

陆舜教授牵头IIIb期研究亮相2023WCLC^[5]

今年WCLC大会上，陆舜教授在口头报告专场公布一项IIIb期研究。这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签、3b期研究，旨在评估赛沃替尼治疗METex14突变晚期或转移性NSCLC的疗效、安全性和耐受性。队列2（一线治疗队列）纳入晚期或转移性METex14突变NSCLC初治患者，接受一线赛沃替尼（QD，600 mg，体重≥50 kg）或（400mg，体重<50 mg）治疗，每21天接受一次治疗。主要终点是由IRC根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点包括DCR、DoR、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本次会议报告了队列2所有患者的最新研究结果。

主要结果

赛沃替尼一线治疗METex14突变晚期NSCLC，ORR达60.7%

2023年4月30日数据截止时，队列2共纳入87例患者，中位年龄70岁，男性占比58.6%；ECOG PS为1分患者占81.6%，腺癌组织学类型占比80.5%，肺肉瘤样癌占比8.0%，入组时IV期患者占比88.5%，脑转移占比11.5%。结果显示，在肿瘤疗效可评估集（TRES）患者中（n=84），IRC评估的ORR为60.7%（51/84），所有51例患者均达到部分缓解（PR），DCR为95.2%（95% CI：88.3%，98.7%）。在全分析集中（FAS，n=87），由IRC评估的ORR为58.6%，中位DoR未达到，中位TTR为1.4个月（95% CI：1.4，1.5）；PFS中位随访11.1个月时，中位PFS为13.8个月（95% CI：8.5，-），6个月PFS率为76.4%，OS中位随访为15个月时，中位OS未达到。

不良反应可耐受，安全性良好

86例患者（98.9%）报告了至少1起治疗期间不良事件（TEAE），70例患者（80.5%）发生≥3级TEAE。85例患者（97.7%）出现治疗相关不良事件（TRAE），58例患者（66.7%）有≥3级TRAE，其中最常见的（≥5％）不良反应包括肝功能异常（21.8％）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.1％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.8％）、外周性水肿（6.9％）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.7％）、中性粒细胞减少（4.6%）。

总体上，研究显示赛沃替尼在METex14突变NSCLC患者一线治疗中显示出令人鼓舞的疗效且安全可耐受，提示赛沃替尼可作为METex14突变晚期NSCLC患者的潜在一线治疗选择。

小结

METex14突变目前是晚期NSCLC公认的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。MET抑制剂的出现改变了MET变异晚期NSCLC的治疗局面。

赛沃替尼作为中国自主研发的首个高选择性MET抑制剂，目前是中国METex14晚期NSCLC后线治疗I类推荐方案^[4]。基于陆舜教授牵头的这项IIIb期研究取得的卓越疗效，赛沃替尼有望成为METex14突变晚期NSCLC潜在一线治疗新选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

参考文献

[1]Terlecka P， Krawczyk P， Grenda A， et al. MET Gene Dysregulation as a Promising Therapeutic Target in Lung Cancer-A Review. J Pers Med. 2021 Dec 14;11（12）:1370. doi: 10.3390/jpm11121370. PMID: 34945842; PMCID: PMC8705301.
[2]Remon J， Hendriks LEL， Mountzios G， et al. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18（4）:419-435. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.015. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36441095.
[3]中华医学会病理学分会，国家病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识 [J] . 中华病理学杂志， 2022， 51（11） : 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.
[4]2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
[5]OA21.03A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation，2023 WCLC