2023年世界肺癌大会（WCLC）于9月9日-12日在狮城新加坡盛大召开。作为全球影响力最大的肺癌领域学术盛会之一，本届WCLC中报告了多项非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗前沿进展。EGFR是NSCLC中最常见的一类驱动基因，此前，国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼获批于国内上市，并获得指南推荐。本次WCLC大会中，阿美替尼报告了多项针对脑转移的临床研究进展，我们整理了其中2项口头报告的研究概述，以飨读者。
脑转移严重影响患者生活质量，
三代EGFR-TKI颅内疗效汇总
如今，随着第三代EGFR-TKI的问世，EGFR突变晚期NSCLC患者在靶向治疗的帮助下已经逐渐进入“慢病化”时代，在患者的长期生存中如何保障生活质量成为临床医生关注的热点。脑转移会严重影响患者的生活质量，使其出现多种临床症状，探索更有效的抑制脑转移的治疗策略是EGFR突变晚期NSCLC患者长期管理中的难题。目前已在国内上市的第三代EGFR-TKI都在对应临床研究中展示出一定的颅内病灶控制能力。
首款第三代EGFR-TKI奥希替尼在其一线III期临床研究FLAURA的脑转移患者亚组中，对比一代EGFR-TKI取得了PFS改善（15.2个月 vs. 9.6个月；HR = 0.47)，两组的中位CNS PFS分别为未到达与13.9个月（HR = 0.48）。
阿美替尼作为首个国内自主研发的第三代EGFR-TKI，其一线III期临床研究AENEAS报告了针对脑转移亚组的疗效。针对脑转移亚组患者，阿美替尼对比吉非替尼显著改善了PFS（15.3个月 vs 8.2个月；HR= 0.38）与CNS PFS（29.0个月 vs 8.3 个月; HR= 0.319）。
另一款国产第三代EGFR-TKI伏美替尼的一线III期临床研究FURLONG也报告了脑转移亚组的疗效。结果同样显示，伏美替尼对比吉非替尼显著改善了PFS（18.0个月 vs 11.2个月；HR=0.514)与CNS PFS（20.8 个月 vs 9.8 个月；HR=0.4）。
本次WCLC口头报告的两项研究则进一步探索了阿美替尼联合其他靶向治疗药物的双药模式对于基线存在脑转移患者的疗效，研究者分别选取了一代EGFR-TKI与抗血管生成TKI作为联合方案“搭档”，进行了初步探索。
研究概述
一项探索阿美替尼联合埃克替尼一线治疗基线存在CNS转移的EGFR突变NSCLC患者的1/2期前瞻性研究
Concurrent aumolertinib plus icotinib for first-line treatment of EGFR-mutant NSCLC with CNS metastases: a prospective phase I/II study
通讯作者:四川大学华西医院，黄媚娟教授
第一作者:四川大学华西医院，余敏教授
研究背景：第三代EGFR-TKI阿美替尼此前在一线、二线治疗中展示了良好的CNS病灶抑制能力，而第一代EGFR-TKI埃克替尼或许有助于第三代EGFR-TKI克服导致耐药的C797S突变，延缓耐药的发生。因此，研究者尝试探索阿美替尼联合埃克替尼一线治疗基线存在CNS转移的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。
研究方法：这项I/II期前瞻性研究纳入了基线存在可测量CNS转移病灶的EGFR敏感突变（19del或21L858R）的NSCLC患者。研究分为两阶段进行，剂量递增阶段，患者接受阿美替尼55mg/110mg qd + 埃克替尼125mg tid以探索2期推荐剂量（RP2D），剂量扩展阶段，患者接受RP2D剂量直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要研究终点为剂量递增阶段的RP2D剂量及该方案的可行性，次要终点包括PFS、OS、ORR、DCR、DoR及安全性。
研究结果：2021年6月至2022年4月间，研究总计入组26例患者，其中24例患者数据纳入分析，基线状态时，18例患者存在＞1个CNS病灶，如下表1所示：
表1. 患者基线状态
数据截止于2023年4月10日，剂量递增阶段确定的RP2D为阿美替尼 110mg po qd + 埃克替尼 125mg po tid。可行性分析中，21例患者中20例（96.2%）完成了至少6周期的联合治疗。中位随访14个月时，mPFS和mDoR尚未到达，12个月PFS率达到83.3%，ORR为95.8%，DCR为100%，颅内iORR为91.7%，iDCR为100%，颅内病灶的中位缓解深度达到53.6%。
图1. 患者系统及颅内缓解情况
安全性方面，23例患者中6例患者出现≥3级TRAEs，包括3例肌酸激酶升高，1例ALT升高，1例皮疹及1例中性粒细胞减少。
研究结论：阿美替尼联合埃克替尼的治疗方案一线治疗存在CNS转移的EGFR突变NSCLC患者，显示了显著的疗效和可接受的安全性。研究仍在进行中，未来将继续保持随访。
阿美替尼联合安罗替尼治疗脑转移EGFR突变晚期NSCLC患者的单臂、2期临床研究
Aumolertinib plus anlotinib in advanced EGFR-mutant NSCLC with brain metastasis: a single-arm, phase II study
通讯作者:中山大学肿瘤防治中心，陈丽昆教授
第一作者:中山大学肿瘤防治中心，陈静教授
研究背景：30%-50%的NSCLC患者可能出现脑转移，EGFR突变NSCLC患者的脑转移发生风险更高。出现脑转移的患者预后更差，目前对于这类患者的一线治疗仍然存在未被满足的临床需求。此前，第三代EGFR-TKI在临床研究中显示出良好的颅内疗效，与贝伐珠单抗的联合应用也在JO25567研究与NEJ026研究中显示了更好的疗效。本项研究则探索了阿美替尼联合小分子抗血管生成TKI安罗替尼联合治疗脑转移患者的疗效。
研究方法：研究纳入了存在3个以上CNS病灶或1~2个不适宜接受局部治疗的CNS病灶的未经系统治疗的EGFR突变NSCLC患者，所有患者都将接受阿美替尼 110mg qd + 安罗替尼 （BSA≥1.6m2 12mg; BSA＜1.6m2 10mg，21天的第1-14天，qd）直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为iPFS，次要研究终点为iORR、iDCR、PFS、OS及患者报告的生活质量（QoL）。
表2. 患者基线数据
研究结果：截止2023年3月28日，研究总计纳入40例患者，其中39例可评估疗效，中位随访8.8个月时，iORR和iDCR分别为74.4%和100%，颅内病灶的中位缓解深度为42.86%。存在多个颅内病灶的患者的iORR为77.4%，寡转移患者的iORR为62.5%。
根据预先设定的突变类型划分的分组中，19del亚组患者的iORR为88.9%，21L858R亚组患者的iORR为61.9%。此外，研究者对27例患者进行了NGS检测，结果显示共突变亚组（TP53，EGFR扩增，MET扩增，PIK3CA，CCND1扩增等）的iORR为74.1%，TP53突变亚组的iORR为77.8%。中位PFS未达到。
表3. 患者缓解数据与亚组分析
安全性方面，总计19例患者（47.5%）出现了任意等级不良事件（AEs），其中仅2例患者出现≥3级AEs，皆为高血压。整体发生率＞10%的AEs分别为高血压（20%）、口腔溃疡（17.5%）与皮疹（17.5%）。
研究结论：阿美替尼联合安罗替尼一线治疗基线存在脑转移的EGFR突变NSCLC患者显示了初步的疗效。而在19del、多个颅内病灶亚组中疗效更为突出。共突变患者初步看来也可从该方案中获益，但仍需进一步观察。据悉，这是首个前瞻性探索第三代EGFR-TKI联合安罗替尼治疗基线存在脑转移的NSCLC患者的研究报告。未来研究将继续入组并探索更多数据。
总结：阿美替尼联合方案治疗脑转移
疗效值得肯定
此前，阿美替尼在其一线治疗EGFR突变NSCLC患者的III期临床研究AENEAS研究中，便已经展示出令人鼓舞的颅内病灶控制能力。但临床实践中对于存在脑转移的患者，依然有未被满足的临床需求。
上述于本次WCLC大会中口头报告的两项研究都通过联合治疗的模式尝试进一步提高对脑转移的疗效。其中，阿美替尼与埃克替尼的联合方案希望通过加入埃克替尼延缓阿美替尼的耐药，本次报告结果显示阿美替尼联合埃克替尼在具有较高比例存在多个CNS病灶（75%）的患者中取得了95.8%的ORR与91.7%的iORR，对于原发病灶和CNS病灶的疗效都值得肯定。
另一项研究中，抗血管生成药物安罗替尼与阿美替尼的联合使用同样观察到积极的CNS疗效。iORR和iDCR分别为74.4%和100%，颅内病灶的中位缓解深度为42.86%。存在多个颅内病灶的患者的iORR为77.4%。研究中所有患者的颅内病灶都得到了控制，接近75%的患者的颅内病灶出现缓解，初步显示了该联合方案的颅内病灶控制能力。
此外，两项研究中的联合方案也都拥有良好的安全性，其中一项研究还将QoL设置为次要终点，后续报告数据令人期待。总结看来，虽然两项研究样本数较小，但两种联合方案表现出的获益趋势值得关注。阿美替尼作为国内自主研发的第三代EGFR-TKI，在临床研究及实践中展示出优异的疗效，特别是对于脑转移的抑制作用。未来，对于脑转移的治疗策略还有更多探索方向，期待看到革命性的成果，改变临床指南，为患者带来更大获益。
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