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一线靶免治疗3个月PD，立刻换用瑞戈非尼，PFS获益24个月

2023年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，肝癌系统治疗药物飞速发展，中晚期肝癌的治疗进入了全新的治疗阶段，在靶免时代如何利用当前丰富的治疗药物选择，优化治疗的排兵布阵为患者带来最大化的生存获益，持续改善我国肝癌患者的5年生存率是值得思考的问题。对于一线应用以靶向治疗为基础方案的患者，3个月内出现肿瘤新发或者增大，提示前线治疗出现耐药，需要尽快升阶治疗。研究表明，首次系统治疗3个月内出现肿瘤新发或者增大，尽早换用瑞戈非尼，可为患者带来更加显著的生存获益。

优化晚期肝癌一二线排兵布阵，一线治疗3个月进展，换用瑞戈非尼增加患者临床获益

韩国宏

主任医师教授博导

西安国际医学中心消化病医院执行院长，主任医师教授博导
Baveno Ⅶ 专家组成员（Faculty）
亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）
中国研究型医院学会介入专委会副主任委员
中华医学会消化学分会介入协作组副组长
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会副主委
卫健委原发性肝癌诊疗规范专家委员会委员
（2011版、2017版、2019版和2022版）
2021年入选全球学者库
2020年和2021年中国高被引学者
2020年中国消化病领域学术影响力排名TOP 100 中位列第六
2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖
2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖
2011年以来作为第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、J Hepatol、Gut、Gastroenterology、Lancet Gastro Hepatol、Hepatology、Clin Cancer Res、Radiology、Am J Gastroenterol等权威杂志发表SCI同行评议论文154篇

自2007年酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼开启肝癌靶向治疗的大幕，十数年来，随着靶向以及免疫治疗药物的不断丰富，肝癌的系统治疗发展迅速。但单一药物的“天花板效应”使得联合多学科手段成为大势所趋，兼具复杂性及难治性的肝癌需要MDT综合管理才能更好地延长患者生存，最大化其临床获益。而在这其中，优化二线治疗的排兵布阵是值得临床思考的关键节点之一。

目前，随着靶免时代的到时，TACE等局部治疗联合靶免疫治疗是晚期肝癌患者临床常用的治疗方案。而对于应用这一方案治疗进展，特别是3个月内进展的患者，后续治疗方案应如何制定呢？是更换TKI还是免疫治疗药物？如果更换TKI，如何在众多的药物中做出选择？

要明确这一问题的答案，还需要厘清一线系统治疗的耐药机制。研究表明，以仑伐替尼等为代表的一线药物治疗后会不可避免的出现通路间Cross Talk，导致耐药，单纯换用免疫治疗药物，无法打破一线耐药困境。因此，需要更换TKI类药物，并且需要选择靶点更多，能够深度阻断Cross Talk的药物。肝癌标准治疗药物瑞戈非尼即是良好的TKI换药选择。

首先，瑞戈非尼靶点丰富，在深度阻断分子通路间的Cross Talk，打破一线药物的耐药困局的同时，还可独特抑制 CSF1R 、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向 p38MAPK 通路，有效改善免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂联合可增敏免疫治疗。此外，值得指出的是，瑞戈非尼与TACE联合也能发挥协同增效的效果，其作用于VEGFR、EGFR等靶点，全面抗血管生成，正好可以应对TACE术后残癌组织局部缺氧诱导的新生血管生成（图1）。此外，肝癌患者首次治疗进展后使用瑞戈非尼，符合医保报销标准，可以避免出现医保违规，患者无法报销的情况。

图1 瑞戈非尼作用靶点

根据我国中山三院及中大医院的真实世界研究数据，无论一线方案如何，二线瑞戈非尼联合免疫+TACE治疗ORR超过50%^[1,2]。在生存数据方面，也有多项真实世界数据予以支持，分析显示，一线治疗后肿瘤新发或者增大的晚期肝患者，换用瑞戈非尼+免疫+局部治疗PFS接近一年^[3]；且即使是基线较差的患者，中位OS仍能长达19.7个月^[4]。

临床实例：TACE联合靶免治疗晚期肝癌病例分享

王瑞

副主任医师

天津市第二人民医院肝病科副主任医师
天津市医学会肝病学会青年委员
天津市中西医结合学会肝病学分会委员
天津市中西医结合学会临床药理学会委员
天津市预防学会流行病学分会委员
天津市中西医结合学会心身学会委员
天津市中西医结合学会精神学会委员
长期从事病毒性肝炎及各种原因导致的肝硬化、肝癌及其并发症等疾病的诊治工作

患者男性，55岁，2021年5月因“乏力、肝区不适1周”就诊于外院，后因肝功能异常及腹部彩超提示肝硬化、肝内异常回声区前来就诊。

腹部增强MRI示：肝顶及肝左叶（S2-4）多发结节及团块，考虑肝癌，较大位于S4，大小为6.6cm × 5.9cm；门静脉左支癌栓形成，腹膜后多发小结节，转移待除外；肝硬化，肝多发再生结节。

实验室检查：HBsAg 59 IU/mL，HBeAg 122.22 S/CO，HBcAb 9.12 S/C，HBV-DNA 1.02×106 IU/ml；肝功能 ALT 158.5 U/L，AST 112 U/L，GGT 61.9 U/L；AFP 10917.5 ng/ml，PIVKA-II 36723 mAU/ml。

临床诊断为原发性肝癌 ( BCLC C期，CNLC III b期/ III a期 )，门静脉癌栓，乙型肝炎肝硬化（代偿期）。

根据患者病情特点，选用一线靶向+TACE+免疫治疗的方案。从2021年5月起患者接受仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗，并于5月和7月分别进行一次TACE。同年8月复查腹部增强 MRI示肝左叶（S2-4）多发肝癌灶范围较前减小，但门静脉主干及门静脉左右支癌栓较前增多，腹膜后多发小结节，转移待除外。依据RECIST 1.1 评价为疾病进展（PD）。

患者一线治疗疗效欠佳，3个月后PD，考虑一线靶免联合方案耐药。既往研究提示，一线靶免联合治疗耐药更换免疫治疗很难持续获益，应更换TKI，且应是更多靶点、抑制能力更强的TKI，以进一步发挥抗肿瘤和免疫治疗协同的效果。瑞戈非尼是我国肝癌标准系统治疗药物，其作用靶点丰富，深度阻断Cross Talk，可打破一线耐药困局，为患者带来显著生存获益。

2021年8月，患者换用瑞戈非尼+TACE+卡瑞利珠单抗方案。2022年2月和5月分别进行MRI复查，肝内均未见明显肿瘤活性，门静脉主干及门静脉左右支癌栓较前减小，AFP和PIVKA-II持续降低。截至2023年8月，患者二线治疗PFS已达24个月。

图2 患者治疗流程图

小结

靶免治疗的飞速发展带来了肝癌系统治疗新的探索阶段，遵循MDT综合管理理念，优化一二线治疗排兵布阵可有效延长患者生存，改善其临床获益。对于首次治疗应用TACE联合靶免治疗的肝癌患者，3个月内出现肿瘤新发或者增大，意味着TKI出现耐药，应立刻升阶治疗换用靶点丰富的瑞戈非尼，深度阻断Cross Talk，且与TACE及免疫治疗可协同增效，为患者带来显著生存获益。

参考文献

1.Zhu HD, et al. 2022 ASCO Abstract e16122.

2.Hang MS, et al. 2022 ASCO Abstract e16167.

3.Shaoxing Liu, et al. 2023 ASCO Abstract e16144.

4.Xinhua Zou, et al. J Hepatocell Carcinoma. 2023 Feb 16;10:267-279.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-HK