2023年9月9日-12日，2023 WCLC于狮城新加坡盛大召开。作为全球影响力最大的肺癌领域学术盛会之一，本届WCLC中，报告了多项非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗前沿进展。2020年3月，国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼获得国家药监局（NMPA）批准上市，并于2021年12月获批一线适应症。目前，随着EGFR-TKI的蓬勃发展，临床用药拥有了丰富的选择，在精准治疗理念的推进下，临床医生和研究者开始探索为患者寻找更具针对性的个体化治疗方案。本届WCLC大会中，南京市胸科医院方申存教授团队报告了两项针对细分人群的临床研究进展，本次专访邀请到中南大学湘雅医院胡成平教授作为特邀点评嘉宾，与方申存教授共同分享EGFR-TKI在个体化治疗中的前沿进展。
研究①：阿美替尼一线治疗老年EGFR+NSCLC患者的真实世界研究数据更新
研究背景：目前，EGFR-TKI已经成为针对EGFR+NSCLC患者的标准一线治疗方案。而在所有NSCLC患者中，约60%为老年患者，这部分老年患者通常可能由于器官功能或基础疾病的问题难以从标准治疗方案中获益，于是此前研究者于2022年ESMO ASIA报告了老年患者一线接受阿美替尼治疗的真实世界数据，本次WCLC大会中则进行了数据更新。
研究方法：这项研究纳入了在一线接受阿美替尼治疗的IIA-IVB期EGFR+NSCLC患者，并对比≥65岁与＜65岁患者的疗效和安全性。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、OS、DCR和安全性。
研究结果：研究总计纳入86例患者，总体ORR和DCR分别为74.4%和97.7%。其中，46例年龄≥65岁的患者的ORR为69.6%，DCR为97.8%，40例＜65岁患者的ORR则为80.0%，DCR为97.5%，两组不同年龄亚组间在ORR和DCR上没有统计学差异。
总体mPFS为25个月，≥65岁和＜65岁患者在24个月时mPFS都尚未到达，2年PFS率分别为46.1%和64.0%（p=0.10）。mOS未达到。总体AEs发生率为50%，≥3级AEs为3.5%，所有AEs的发生在两组不同年龄亚组间也没有统计学差异。
研究结论：这项真实世界研究中，阿美替尼一线治疗EGFR+NSCLC展示了优异的疗效，且对于老年患者群体展示了和年轻患者一致的疗效和安全性。
研究②：阿美替尼一线治疗EGFR+NSCLC共突变患者的疗效结果更新
研究背景：第三代EGFR-TKI阿美替尼可以高度选择性抑制EGFR敏感突变与EGFR T790M耐药突变，此前于2022年ESMO ASIA中，研究者曾报告了阿美替尼单药或联合方案治疗存在共突变的EGFR+NSCLC患者的疗效数据，本次WCLC中研究者对该数据进行了更新。
研究方法：本次报告的数据共计纳入了2020年4月至2023年3月间在南京医科大学附属脑科医院就诊的62例晚期NSCLC患者。主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR，PFS，OS和安全性。
研究结果：接受阿美替尼单药治疗的患者的ORR和DCR分别为66%和96.2%，mPFS为20个月，而在针对不同基因型亚组患者的分析中，TP53、细胞周期信号通路相关基因、PD-L1 TPS 0-1和PD-L1 TPS ≥ 1共突变四个亚组的ORR/DCR分别为69 %/100%, 70.6 %/100%, 72.7 %/90.9 %, 58.8%/100%，mPFS分别为18, 18.5, 18.5和26个月，其中在PD-L1 TPS ≥ 1亚组中，两例PD-L1 TPS ≥80的患者都达到了PR，肿瘤分别缩小了75%和77%。
此外，联合治疗则显示了对比单药更好的疗效，ORR 和DCR分别为 88.9 % 和100 %, 24个月PFS率达到56.3%，没有观察到新的安全性信号。
研究结论：阿美替尼单药或联合方案在EGFR共突变患者中显示出令人鼓舞的疗效。
专家简介
中南大学湘雅医院首席专家
中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委
南京市胸科医院呼吸二科主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“六个一工程”拔尖人才
江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省医学会内科学分会青委副主委
中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
江苏省医学会呼吸分会青委
江苏省医学会老年分会青委
江苏省医师协会精准医疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省卫健委、市卫计委及科技局等课题10项，以第一或通讯作者发表SCI论文近30篇
老年患者存在两大因素不同于年轻人群，真实世界研究研究肯定阿美替尼治疗老年患者疗效与安全性
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胡成平教授表示，肺癌人群中约60%为老年患者，老年患者是临床工作中的重要一部分，因此在临床实践中也对于老年患者的疗效和安全性给予高度关注。
胡成平教授指出，老年患者人群有两大因素与中青年人群不同。其一是老年患者脏器功能减退，可能影响药物的起效。例如肠道吸收功能减退便可能影响人体对口服药物的吸收，而肝脏功能减退则可能影响到需肝脏代谢的药物的疗效。因此，对于老年人群来说，即便本身脏器不存在疾病，也可能因为器官功能的衰减影响药物起效；其二是老年人通常伴随基础疾病，一些患者基础疾病较多且复杂。对于存在基础疾病的患者，用药时更需注意药物的安全性以及抗肿瘤药物与基础疾病药物间的相互作用。本次方申存教授的研究探索了≥65岁人群与＜65岁人群接受第三代EGFR-TKI阿美替尼的疗效和安全性，从结果看来，两组患者的疗效和安全性并无显著差异。提示临床医生在面对老年患者时，可以放心地使用阿美替尼，也可以结合循证医学证据与患者进行更高效的沟通。
临床研究无法完全反映实际情况，个体化时代尝试细分人群精准探索
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方申存教授指出，既往在AENEAS研究与APOLLO研究中，阿美替尼一线、二线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者显示出良好的疗效和安全性，然而临床研究数据无法代表真实世界情况，特别是对于临床实践中需特殊关注的各类人群，特别是老年人群。同为第三代EGFR-TKI的奥希替尼在其临床研究FLAURA中治疗老年晚期EGFR突变NSCLC患者，对比一代EGFR-TKI并未显示出更多获益，基于该结果，方申存教授团队尝试探索国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼针对老年人群的疗效。
对于共突变人群，方申存教授指出，既往研究显示TP53、PI3KCA、CDK4、CDKN2A/2B等共突变对于TKI疗效可能产生影响，影响患者接受治疗的客观缓解率（ORR）、PFS、OS，甚至部分共突变如BIM、PTEN或PD-L1高表达可能导致原发耐药。既往针对共突变的疗效探索主要围绕一代、二代TKI，对于三代TKI的影响尚不明确，因此，方申存教授团队尝试探索共突变对于三代TKI阿美替尼疗效的影响。另一方面，在追求精准治疗、个体化治疗的当下，方申存教授团队希望尝试通过精准测序技术探索不同精细化人群对于治疗的反应。
专家畅谈阿美替尼临床研究、实践感受，安全性突出留下深刻印象
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方申存教授对于阿美替尼在临床研究与实践中的表现表示认可，并指出，在APOLLO研究和AENEAS等研究中，阿美替尼都取得了良好的ORR、PFS、OS数据，横向间接对比并不逊于奥希替尼。安全性方面，相比一代、二代TKI，阿美替尼的消化道反应与皮疹的发生率也大幅降低。而在真实世界中，国内多个中心都探索了阿美替尼在真实世界一线治疗中单药、联合用药的疗效和安全性，今年WCLC大会中也有报道，结果显示阿美替尼疗效并不逊于奥希替尼，甚至在部分研究中疗效更优。
而在一些特殊人群中，如老年人群、脑转移人群，阿美替尼也表现出色。脑转移人群生活质量较低、治疗难度较大，但阿美替尼的强效颅内控制能力为脑转移人群带来了优异的疗效，颅内iORR与iPFS都取得了一代、二代TKI及奥希替尼难以达到的优异成绩。
安全性方面，相比较一代、二代TKI及奥希替尼，阿美替尼皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、骨髓抑制的发生风险更低。呼吸科医生最为关注的肺纤维化发生率也极低。方申存教授介绍，既往接诊患者中曾有患者因使用奥希替尼出现严重的皮疹、腹泻，在更换为阿美替尼后，在疗效仍然保障的前提下，不良反应得到了控制、缓解。对于接受一代、二代TKI或奥希替尼治疗中出现肺纤维化的患者，在及时更换为阿美替尼后，也获得了缓解，学术期刊中也有类似的病例报道。
胡成平教授对于方申存教授的体会表示赞同，并介绍在既往接诊的患者中，曾有一例72岁的EGFR+NSCLC患者长期接受阿美替尼治疗，截止2023年9月复诊时，用药已经超过16个月，未出现明显不良反应，疗效也非常好。胡成平教授分享道，临床实践中使用阿美替尼的患者最高年龄约为88岁，患者也未出现明显不良反应，因此在面对高龄人群时可以比较有信心地使用阿美替尼。
胡成平教授介绍了一例印象深刻的病例，该患者在使用奥希替尼后出现肺间质纤维化，呼吸衰竭的症状，随后立刻收入呼吸科ICU急救，患者逐渐缓解后，在重启治疗时开展了MDT讨论。胡成平教授表示该患者极其抗拒化疗或免疫治疗，最终在充分沟通后患者选择了阿美替尼进行治疗，跟踪随访显示患者后再未出现肺间质纤维化，至今阿美替尼治疗已超18个月，患者耐受良好。
胡成平教授总结道，总体而言，三代EGFR-TKI的疗效相近，但阿美替尼的安全性在经过数十例患者的验证后也令人放心。
脑转移人群值得更多探索，EGFR突变合并PD-L1高表达患者引发专家讨论
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方申存教授表示特别关注脑转移患者的治疗方案，并指出是否可尝试阿美替尼联合贝伐珠单抗或安罗替尼，或针对脑膜转移患者尝试阿美替尼加倍剂量，或与局部治疗联合。胡成平教授对于探索方向表示赞同，并提出双驱动基因患者与驱动基因阳性同时PD-L1高表达患者的治疗策略也值得探讨。两位专家都赞同对于驱动基因阳性合并PD-L1高表达患者，应优先采取靶向治疗，再考虑免疫联合化疗。
总结
采访中胡成平教授与方申存教授都提到针对老年人群等特殊人群探索的必要性，而在本次WCLC报告的数据中，显示了阿美替尼的治疗对于共突变人群或老年人群的疗效并不受到影响，提示了其可在这部分患者中进行更广泛地使用。此外，两位专家还回顾了阿美替尼此前在临床研究及实践中的表现，并重点指出了其安全性留下的深刻印象。最后，在针对未来探索的讨论中，对于存在双驱动基因，或驱动基因阳性伴随PD-L1高表达患者的治疗策略，两位专家达成了一致，并为未来的临床探索提供了新的思路。
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