三阴性乳腺癌（TNBC）是雌、孕激素受体和HER2表达均为阴性的乳腺癌，具有高度侵袭性，与其他分子亚型乳腺癌相比，复发率较高而生存率较低。临床上TNBC的内科治疗主要采用化疗±免疫治疗，随着对TNBC分子分型的深入认识，靶向治疗逐渐成为研究关注的焦点。
随着兼具高特异性靶向和细胞毒性双重优势的抗体偶联药物（ADC）问世，在疗效和安全性方面的优势显著突破了晚期TNBC系统治疗的瓶颈，打破了TNBC的治疗困局。本文重点综述了ADC的靶点选择和市场进展情况，以及ADC在TNBC治疗中的最新进展，以飨读者。
ADC靶点及市场信息
ADC药物的作用机制和适应症直接受制于其靶点的选择，但选择某些靶点也可能会带来相应的靶点毒性。为了解决这个问题，除了选择低毒靶点外，还可以对抗体进行筛选和改造，以制造出精确靶向肿瘤细胞靶点的抗体。ADC药物中较为热门的靶点包括HER2、Trop-2、LIV-1、HER3、ROR2、FRα、CLDN18.2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。其中有些靶点为双抗或多抗，如HER2双抗、PDL1/PDL2双抗、CLDN9/CLDN6双抗。双抗或多抗相对于单抗而言，可提高靶点结合率，或许成为ADC发展的潜在方向[1]。
HER2
国内靶向HER2 ADC的研发备受关注，各企业在该领域的临床试验布局情况见表1。
表1 HER2 ADC临床数据概览
（表1-表5，表7均来源于生物报）
Trop-2
Trop-2 ADC具有与化疗、靶向治疗和免疫治疗等其他治疗方式联合应用的潜力，在各种临床前和临床研究中展示出协同的抗肿瘤活性。
表2 Trop-2 ADC的临床数据概览
HER3
HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员，在细胞的异常增殖和存活中起着重要作用。目前尚未批准任何针对HER3的指导性药物用于癌症治疗。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是第一三共开发的潜在“first-in-class”HER3靶向ADC。在HER3+乳腺癌和HR+/HER2- 乳腺癌中取得了较多进展。
表3 HER3 ADC的临床数据概览
Claudin18.2
Claudin18.2是一种细胞连接蛋白，其表达范围严格限于胃黏膜或胃壁的最内层。在正常情况下，Claudin18.2很大程度上无法与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中，细胞连接被破坏，导致肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为一个特定的靶点。目前全球尚未有获批上市的claudin18.2 ADC药物。
表4 Claudin18.2 ADC的临床数据概览
Nectin-4
Nectin-4是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于Nectin家族的Ig超家族蛋白分子。作为一类新颖的细胞黏附蛋白，它与钙粘蛋白一起参与粘附连接的形成和维持，共同或单独调节细胞连接，影响细胞的形态、增殖和分化。Nectin-4在53%的乳腺癌患者中为中重度表达水平，而在正常成人组织中几乎不表达（人胚胎细胞除外）。因此，Nectin-4是一种理想的ADC药物靶点。目前全球只有一种获批上市的Nectin-4 ADC药物，主要用于治疗尿路上皮癌。
表5 Nectin4 ADC的临床数据概览
ADC在TNBC中的布局
Trop-2 ADC——戈沙妥珠单抗
戈沙妥珠单抗简介
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，简称SG）是一款first-in-class 抗Trop-2 ADC，最初由 Immunomedics 公司开发。2019 年 4 月，云顶新耀以 8.35 亿美元引进了SG在大中华区、韩国以及部分东南亚国家的独家权益。2020 年 9 月吉利德以 210 亿美元收购 Immunomedics 公司囊获这一产品。
SG主要包括抗体、连接子和载荷三部分：抗体部分为人源化单克隆抗体hRS7能够与Trop-2靶点精准结合；可裂解的连接子CL2A能使SG在肿瘤细胞内及肿瘤微环境中裂解释放细胞毒载药，发挥“旁观者效应”；细胞毒载药为伊立替康活性代谢物SN-38，其对DNA拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用是伊立替康的100-1000倍，与传统化疗交叉耐药可能性小，作用强大；高达7.6:1的药物抗体比（DAR）则进一步加强了SG的抗肿瘤活性。
SG的里程碑式研究
Trop-2已成为继HER2之外，乳腺癌领域最具潜力的治疗靶点，在TNBC中约88%的患者为Trop-2中高表达。SG开创了晚期TNBC的里程碑式疗法。
• IMMU-132-01 是一项开放标签、篮式设计的单臂Ⅰ/Ⅱ期多中心试验，纳入既往因转移性疾病接受过至少一种治疗的各种类型晚期实体癌患者，旨在评估SG的疗效和安全性。结果显示，在纳入的108例经过多线治疗的晚期转移性TNBC（mTNBC）患者中，SG治疗的客观缓解率（ORR）为 33.3%、临床获益率（CBR）为 45.4%、中位缓解持续时间（DoR）为 7.7 个月、中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月、总生存期（OS）为 13.0 个月。
基于 IMMU-132-01 研究结果，2020 年 4 月 23 日，SG获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗：先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或mTNBC成人患者。
• ASCENT 是一项关于SG的全球性确证性Ⅲ期研究，纳入 529 例至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）的晚期mTNBC患者，旨在比较SG与单药化疗的疗效。结果显示，SG组与单药化疗组的 ORR 分别为 35% 和 5%、中位 PFS 分别为 5.6 个月和 1.7 个月（HR = 0.41）。
基于 ASCENT 研究结果，SG在2021年正式获得美国 FDA 批准上市，成为全球首款获批的靶向 Trop-2 的 ADC。
在ASCENT研究的基础上，徐兵河院士牵头的Ⅱb期、多中心、单臂EVER-132-001研究进一步探索了SG对中国TNBC患者的疗效与安全性。研究取得了与 ASCENT 研究中全球人群一致的疗效（ORR = 35%）。提供了中国人群的研究数据。
• 2021年4月13日，主要基于Ⅱ期TROPHY-U-01研究队列1的结果，SG再获美国FDA批准一个新的适应症，用于治疗：先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。
• 2022年6月7日，主要基于IMMU-132-01和ASCENT研究的结果，全球首款Trop-2 ADC药物SG获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或mTNBC成人患者。
• 2023 年 2 月 3 日，主要基于Ⅲ期TROPiCS-02研究数据，FDA批准SG用于既往接受过内分泌治疗且 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、HER2阴性（IHC 0、1+或 2+/ISH -）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
CSCO BC指南再次明确SG二线治疗TNBC地位
2023年CSCO指南会再次迎来了《CSCO BC指南》的更新。在TNBC治疗领域，TNBC的整体治疗思路则继续沿用上一版指南，在Ⅰ级推荐方面仍以化疗为主；在Ⅱ级推荐方面，化疗、免疫治疗、ADC治疗等百花齐放，其中SG作为紫杉类治疗失败的Ⅱ级推荐、2A类证据写入指南，再次明确了其二线治疗的地位[2]。
SG全面进军TNBC的探索
在对SG的进一步探索中，目前已有一系列从晚期到早期，跨越后线、前线、辅助、乃至新辅助治疗的临床研究正在如火如荼地进行。
在晚期一线治疗阶段，Ⅲ期ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）探索了SG单药、SG联合免疫治疗药物帕博利珠单抗的疗效与安全性。
在辅助强化治疗阶段，Ⅲ期SASCIA研究（NCT04595565）对HER2阴性非病理学完全缓解（non-pCR）患者予以SG单药治疗；另一项Ⅲ期ASCENT-05研究（NCT05633654）则使用SG联合帕博利珠单抗强化辅助治疗non-pCR TNBC患者。
在新辅助治疗阶段，Ⅱ期NeoSTAR研究（NCT04230109）初步证实了4周期SG单药对TNBC新辅助治疗的疗效，pCR率可达30%；另一项Ⅱ期研究（NCT05675579）也正在探索SG联合帕博利珠单抗在TNBC的新辅助治疗的可行性。
SG立足于当下，确立在TNBC二线治疗的优选地位，积极布局TNBC的前线研究。随着上述临床试验的不断开展及结果的陆续公布，SG有望成为TNBC全程治疗的基石药物。
Trop-2 ADC——Dato-DXd
Datopotamab Deruxtecan简介
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由第一三共和阿斯利康联合开发的一款独特设计靶向Trop-2的ADC。通过可裂解的四肽连接子，将Trop-2靶向的lgG1单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成（其连接子和载药与T-DXd相同）。由于Trop-2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前动物实验的安全性数据，Dato-DXd将DAR调整为4，以扩大药物治疗窗而平衡疗效和安全性。
Dato-DXd单药治疗mTNBC
TROPION-PanTumor01 Ⅰ期试验的最新结果显示Dato-DXd在经过多线治疗后的mTNBC和标准治疗后疾病进展的患者中继续表现出令人鼓舞的缓解效果和可控的安全性。试验结果在2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布（摘要#P6-10-03）。在整体队列中，Dato-DXd显示中位PFS为4.4个月（95%CI：3.0-7.3），中位OS为13.5月（95%CI：10.1-16.3）。在既往没有接受过拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗的患者亚组中，中位PFS和OS分别为7.3个月（95%CI：3.0-18.0）和14.3个月（95%CI：10.5-NE）。DCR在整体队列和先前未治疗的亚组中是一致的，分别为80%和81%。
Dato-DXd联合方案一线治疗mTNBC
鉴于PD-L1抑制剂在mTNBC治疗中展现的抗肿瘤活性，BEGONIA Ⅰb/Ⅱ期研究评价了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗一线治疗不可切除、a/mTNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。结果显示，在未曾接受前期治疗、不可切除、a/mTNBC的患者中，Dato-DXd+度伐利尤单抗组的ORR高达73.6%（95%CI：59.7-84.7）。在其中53例可评估患者中，有4例达CR，35例为PR；且无论患者PD-L1表达如何均能观察到肿瘤缓解。Dato-Dxd + 度伐利尤单抗治疗后缓解持久，在数据截止时（2022年7月22日）82%的患者仍为缓解(中位随访时间为7.2个月) 。在安全性方面，Dato-DXd+度伐利尤单抗展现出与过去一致的安全性。
该研究团队继续在Ⅲ期试验中评估Dato-DXd在多种治疗情况下的效果，包括TROPION-Breast02一线试验，用于不适合抗PD-L1疗法的局部复发无法手术或mTNBC患者。
Trop-2 ADC——SKB264
SKB264简介
SKB264（又称MK-2870）是由科伦药业控股子公司科伦博泰拥有自主知识产权的靶向Trop-2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的连接子和新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组合而成的新一代ADC。
SKB264的研究进展
2022 SABCS大会上，SKB264单药用于局部晚期或mTNBC患者的Ⅱ期拓展研究以壁报形式公布结果。该研究入组59例患者，88%的患者接受过针对转移性疾病的3种及以上方案治疗，40.7%的患者接受过针对转移性疾病的5种及以上方案治疗，28.8%的患者接受过抗PD-1/L1治疗。结果显示，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为 80%。其中Trop-2高表达患者确认的ORR为 55.2%，Trop-2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。
针对经过多线治疗的mTNBC患者，SKB264展示出卓有前景的疗效和可控的安全性，其中，57.6%的患者报告了≥3级的TRAE，主要不良事件是临床常见的血液学毒性。此外，SKB264没有发生因TRAE导致的死亡，也没有观察到ILD的发生。
2022年7月，SKB264正式获得NMPA药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或mTNBC。
2023年8月科伦博泰宣布，SKB264对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或mTNBC患者的随机、对照、开放性、多中心Ⅲ期临床试验（NCT05347134）达到了主要研究终点[独立评审委员（IRC）评估的PFS]。在预先设定的中期分析中，SKB264治疗的PFS具有统计学意义上的显著改善。该研究为SKB264在中国的首个Ⅲ期注册性研究。根据中期分析数据结果，科伦博泰计划近期与CDE沟通关于SKB264递交上市申请的事宜。
此外，SKB264联合或不联合KL-A167（抗PD-L1单抗）作为晚期TNBC一线治疗的Ⅱ期临床试验（NCT05445908）正在进行中。并预计于2023年下半年启动评估SKB264单药对比研究者选择方案、用于治疗既往至少经一线化疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试验。
HER2 ADC——德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗简介
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd；科研代号DS-8201）由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷连接组成。其高药物抗体比（DAR达到8）是T-DXd在HER2阳性乳腺癌中取得突破性疗效的主要原因之一，其可选择性的将更多载药递送至HER2表达的肿瘤细胞。该药的作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2；然后T-DXd会进入癌细胞，释放化疗药物，ADC中的化疗部分可以杀死癌细胞以及附近的其它细胞。
T-DXd由阿斯利康和第一三共联合开发，自问世以来就给乳腺癌患者带来了显著的生存获益，不仅重塑了乳腺癌的治疗格局，还重新定义了乳腺癌的治疗模式。
T-DXd的里程碑式研究
基于Ⅱ期DESTINY-Breast01研究，T-DXd于2019年12月获FDA加速批准，用于治疗既往接受过2种及以上HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。
2023年2月，基于DESTINY-Breast03 Ⅲ期临床试验的积极结果，T-DXd首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达（ IHC1+和IHC2+ISH-）乳腺癌中进行的随机Ⅲ期临床试验。DESTINY-Breast04研究入组人群多数为中位治疗线数≥3的患者，在探索性终点HR阴性患者的中位PFS（8.5个月 vs 2.9个月）和中位OS（18.2个月 vs 8.3个月）方面，T-DXd组均显著优于化疗组。此外，不论HR状态如何，T-DXd组均达到≥50%的ORR（HR阳性：52.6%；HR阴性：50.0%）。
2022年8月5日，基于DESTINY-Breast04的积极结果，T-DXd的HER2低表达乳腺癌适应症获FDA批准。2023年7月，NMPA批准了T-DXd的HER2低表达乳腺癌适应症：单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。告别了HER2阳性和HER2阴性二分法时代。
TNBC领域的其他ADC
Praluzatamab ravtansine（CX-2009）
Praluzatamab ravtansine（CX-2009）是一款first-in-class、DM4-偶联、靶向CD166的条件激活ADC，由CytomX公司全资拥有。CX-2009的优势在于ADC只有在肿瘤微环境中被特定酶有条件激活后，才能与表达CD166的癌细胞结合。从而大大提高了安全性，并扩大治疗窗口。CD166在ER+/HER-乳腺癌中表达率高达80%，在TNBC中达50%。
Ⅱ期CTMX-2009-002试验B组的患者接受CX-2009单药静脉注射，剂量为6mg/kg或7mg/kg，每3周一次。入选者必须是无法手术、局部晚期或mTNBC，之前接受过1-3线化疗，并且有CD166表达。然而，B组未达到主要终点，数据显示ORR低于10%。由于这些结果，B组和C组的TNBC患者的招募将被终止。
TH1902
TH1902是加拿大医药公司Theratechnologies研发的一种多西他赛肽偶联物，用于治疗sortilin阳性的TNBC。研究者采用PDC（peptide-drug conjugate，多肽偶联药物*）技术，将靶向肽TH19P02和化疗药多西他赛通过连接子结合，利用靶向肽靶向结合SORT1受体的靶向能力，从而实现TNBC的精准医疗。SORT1作为NTS-3的受体，本质上是一种膜结合蛋白，在多种肿瘤中都有表达。如其在近60%的TNBC中过表达，因此使得靶向治疗SORT1受体阳性的TNBC成为可能。
体外和体内数据显示TH1902从疗效和安全性两方面比传统化疗药物具有更优的成药性，初步展现了“精准递送”的潜质。TH1902 目前正在进行Ⅰ期临床试验，等待后续的临床试验数据。
注* PDC的基本组成元素有3个：多肽，细胞素毒物以及连接子。
N41mab-vcMMAE
Nectin-4 是一种Ⅰ型跨膜细胞粘附分子，与钙粘蛋白协同参与粘附连接的形成和维持，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。Rabet 等表明 nectin-4 是TNBC中常见过表达的细胞表面生物标志物[3]。
N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研发的一款靶向Nectin-4 ADC药物，由人源Nectin-4单抗与MMAE偶联而成，有望对乳腺癌尤其是TNBC有良好的治疗作用。有研究表明，通过检测TNBC患者血清中Nectin-4的表达水平来诊断和治疗，以提高患者的生存率。临床前研究表明，在体外，N41mab-vcMMAE可以高亲和力和特异性与Nectin-4结合，对表达Nectin-4的乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性。在体内，该ADC可诱导对Nectin-4阳性的TNBC的快速、完整和持久的反应。
IC1-MMAE
浙江省肿瘤医院郭鹏和波士顿儿童医院Marsha A. Moses合作发文，报告了其研发的ADC药物IC1-MMAE用于治疗晚期和难治性TNBC的进展[4]。该研究发现细胞间粘附分子-1（ICAM1）是TNBC中过表达的细胞表面受体，可有效促进受体介导的抗体内化。
与传统药物靶点不同，ICAM1作为ADC靶点不仅需要其在TNBC细胞表面高过表达、正常器官低表达才能识别肿瘤，还需要TNBC细胞表面过表达的ICAM1通过受体介导的内噬作用促进ICAM1 ADC进入细胞。
ADC在TNBC中的部分临床试验和国内ADC药物申报情况见表6和表7。
表6 ADC在TNBC中的临床试验[5]
表7 国内ADC药物申报情况[1]
[1] 生物报. ADC抗体偶联药物靶点研究分析及比较https://mp.weixin.qq.com/s/F5ckzUTfQIYUzCykog5vMg.
[2] 中国临床肿瘤学会. 乳腺癌诊疗指南2023.
[3] M-Rabet M, Cabaud O, Josselin E, et al. Nectin-4: a new prognostic biomarker for efficient therapeutic targeting of primary and metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2017;28:769–776. doi: 10.1093/annonc/mdw678.
[4] Guo P, Huang J, Zhu B, Huang AC, Jiang L, Fang J, Moses MA. A rationally designed ICAM1 antibody drug conjugate eradicates late-stage and refractory triple-negative breast tumors in vivo. Sci Adv. 2023 May 5;9(18):eabq7866. doi: 10.1126/sciadv.abq7866. Epub 2023 May 5.
[5] Zhu S, Wu Y, Song B, et al. Recent advances in targeted strategies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2023 Aug 28;16(1):100. doi: 10.1186/s13045-023-01497-3.
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