我国是肝癌大国，如何提高肝癌诊疗水平是当前亟待解决的问题。手术是肝癌治疗的根治性手段，术前新辅助治疗逐渐成为近年的研究热点，有望进一步提高肝癌患者手术切除的预后。新辅助治疗的目标人群为肝切除术后余肝体积足够但具有高复发转移风险的可切除 HCC 患者，即肝脏储备功能良好的中国肝癌分期（CNLC）Ⅰb期和Ⅱa期患者和外科学定义上可切除的部分CNLC Ⅱb期和CNLC Ⅲa期患者1，治疗目标为降低 HCC 切除术后肿瘤复发率，提高手术安全性，延长HCC患者生存期。那么，作为同样研究热点的免疫治疗，是否也能更好地结合在新辅助治疗中？现有幸邀请到复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科孙惠川教授及北京大学肿瘤医院副主任医师李成鹏教授对2023年第一季度肝脏外科新辅助治疗领域几篇重要文献进行盘点解读，希望能为临床诊疗提供一些新的启发和思考。
专家简介
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家委员会秘书长
北京大学肿瘤医院副主任医师
北京大学外科学博士
北京大学肿瘤医院软组织与腹膜后肿瘤中心秘书
中国医疗保健国际交流促进会理事
中国医疗保健国际交流促进会软组织肿瘤学分会秘书长、常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会青年委员会委员
《BioMed Research International》，《Frontiers in Oncology》，《Frontiers in Surgery》，《BMC Surgery》，《BMC Pediatrics》等杂志审稿人
问：新辅助治疗是近两年肝癌领域研究的热点，您能分享一下最近的进展吗？
答：近些年来，肝癌外科手术技术的进步及围术期管理已使得患者的生存率大幅提升，但较高的复发转移率仍限制着患者术后的长期生存。新辅助治疗的兴起，为患者的术后长期生存带来了希望，其应用的手段主要包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经导管动脉栓塞（TAE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗、靶向药物治疗或免疫治疗等。其中，以PD‑1/PD‑L1单抗和CTLA‑4单抗为代表的免疫治疗手段，在多种肿瘤中展现出良好疗效，在晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗中，PD‑1/PD‑L1单抗联用抗血管生成的靶向药物已成为一线方案，该方案疗效确切、安全性高，给HCC新辅助治疗带来了希望。了解免疫治疗在新辅助中的进展，将为新辅助治疗提供更广阔的思路。
先从近期的一篇Meta分析来整体看一下免疫新辅助治疗的疗效与安全性。这项选取截至2022年10月已发表和正在进行的评价免疫治疗（ICI）新辅助治疗可切除HCC疗效和安全性的研究，共纳入来自9项研究的193例患者。结果显示，ICI新辅助治疗患者的总体病理完全缓解 (pCR) 率为12.9% (95% CI 6.7-19.1%)，主要病理缓解 (MPR) 率为27.3% (95%CI 15.1-39.4%)，表明其与免疫新辅助治疗存在有利的相关性 (pCR：OR = 0.17，P < 0.00001；MPR：OR = 0.38，P = 0.001)。3-4级治疗相关不良事件发生率和手术延迟率的合并 OR 值分别为0.26和0.05，表明免疫新辅助治疗良好的安全性（分别为P < 0.0001；P < 0.00001）。结果显示，免疫新辅助治疗可以带来生存获益，且在可切除 HCC 患者中耐受性良好2。
虽然早几年前已有免疫新辅助治疗的尝试，但真正有意义的免疫新辅助治疗“元年”是在2022年。在这一年，涌现了多项免疫新辅助治疗的重磅研究。Lancet Gastroenterol Hepatol杂志于3月刊登两项临床试验研究成果，分别是使用PD‑1抑制剂西米普利单抗的单免疫药方案（简称西米普利研究）和使用PD‑1抑制剂纳武利尤单抗单免疫药和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫药方案（简称纳武利尤研究），两项临床试验的目标人群均为可切除HCC患者。在西米普利研究中，35%患者的肿瘤坏死率≥50%，15%患者影像学部分缓解；纳武利尤研究中，6例免疫新辅助治疗后出现MPR患者在26.8个月的中位随访时间内没有复发，而无MPR患者半数发生复发。这些研究虽然纳入的患者例数均较少，但研究结果初步证实了HCC免疫新辅助治疗的有效性和安全性3。更多免疫治疗药物已在多个瘤种的新辅助治疗中显示出不凡的效果，目前HCC新辅助治疗研究NeoLeap-HCC研究正在开展中（NCT05389527），其在新辅助治疗中的表现也值得我们期待。
问：基于目前免疫新辅助治疗的研究进展，您觉得免疫新辅助治疗的未来趋势是怎样的？
答：目前，免疫新辅助治疗的应用仍在探索阶段，我们有理由相信在未来这一治疗手段能够造福更多的肝癌患者。如果免疫新辅助治疗成为一种常规的治疗手段，那么，在以下几个方面仍需成熟与完善3。
首先，需综合评价HCC免疫新辅助治疗的疗效及安全性。虽然免疫在新辅助治疗中显示了初步的疗效，但由于部分HCC患者对免疫治疗原发性耐药，将可能使原本可切除的HCC发生疾病进展而失去手术机会，同时免疫治疗还可能导致严重不良反应，也将导致患者不能耐受后续手术治疗；因此，未来免疫新辅助治疗需综合评价疗效及安全性。第二，HCC免疫新辅助治疗临床研究的评价终点的确定。目前HCC免疫新辅助治疗的主要临床终点为主要病理学缓解（MPR），为了促进HCC免疫新辅助治疗药物的进一步应用，尚需更大规模的临床试验来确定和验证MPR临界值；同时还需继续探索是否存在更为直接的疗效指标。第三，HCC免疫新辅助治疗方案的选择。我们可以借鉴其它癌种或HCC转化治疗的经验，靶免联合方案在 HCC的转化治疗中展现出高转化率和良好的安全性，使得我们有理由认为PD‑1/PD‑L1单抗联合抗血管生成的靶向药物是目前最有希望的新辅助联合治疗方案。在靶免联合的基础上还可联用TACE、HAIC等局部治疗手段，这就要求HCC免疫新辅助治疗方案的选择应充分考虑患者的具体情况，因“人”制宜。第四，HCC免疫新辅助治疗优势人群的探索。近期的研究中折射出当前临床研究的新趋势：免疫组化、蛋白组学、转录组学、单细胞测序和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测等技术，让临床研究人员可充分利用新辅助治疗前后的组织标本和外周血样本，寻找对 HCC免疫新辅助治疗灵敏的生物学标志物和未知作用靶点，从而筛选免疫新辅助治疗的优势人群。第五，肝切除术后辅助治疗时机的确定。当下的免疫新辅助治疗相关研究中均包含了与术前新辅助治疗方案相近的术后辅助治疗，因此，肝切除术后辅助治疗的必要性及辅助治疗维持的时间仍需深入探讨。ctDNA的应用或可为这一点提供帮助——如ctDNA阴性患者是否需要术后辅助治疗，辅助治疗进行数个周期后ctDNA转阴的患者是否可停用辅助治疗等3。
问：对于无法避免的免疫新辅助治疗的安全性问题，您认为我们应当如何看待？
答：关于疗效的确认是免疫新辅助治疗能够应用的前提，但同时，安全性问题也不容忽视。客观地应对免疫治疗的安全性问题，能够极大地支持免疫治疗在肝癌新辅助治疗中的应用。
近期发表的一项Meta分析中，概览了免疫治疗的安全性问题。这项Meta分析在PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆中搜索了从数据库创建到2022年4月22日的已发表临床试验，符合条件的研究需要包括至少一组接受ICI或基于ICI的联合治疗的不可切除HCC患者，并报告了治疗相关不良事件（trAEs）或免疫相关不良事件（irAEs）的发生率或发生频谱。主要结果是所有等级和≥3级 trAEs 的发生率和发生频谱。文献检索出2464条记录，20项研究 (共4146例 HCC 患者) 符合纳入标准。所有级别trAEs、≥3级trAEs、所有级别 irAEs 和≥3级 irAEs 的汇总发生率分别为80.1%(95%CI:73.8-85.2)、35.4%(95%CI:27.2-44.6)、31.1%(95%CI:21.0-43.5)和6.6%(95%CI:3.6-11.8)。
与单药治疗相比，联合治疗与trAE增加相关，其中ICIs + 口服靶向药物所有等级比值比[OR] = 17.07, p < 0.001; ≥3级OR = 9.35, p < 0.001；ICIs + 静脉靶向药物所有等级OR = 4.91, p = 0.003; ≥3级OR = 4.21, p = 0.012。在所有级别trAEs中，发生率最高的是反应性毛细血管内皮增生 （49.2%，95%CI:26.3–72.3）、中性粒细胞减少症（34.6%，95%CI:17.1–57.5）和蛋白尿（32.8%，95%CI:19.8–49.2），合并发生率最高的≥3级trAEs为高血压（11.1%，95%CI:4.0-29.0）、中性粒细胞减少症（10.5%，95%CI:7.0-15.4）和天冬氨酸转氨酶升高（7.7%，95%CI:6.3-9.4）。导致治疗中止的trAEs合并发生率为8.0%（95%CI:6.0-10.5），治疗相关死亡的总体发生率为1.1%4。
基于上述的安全性结果，我们可以总结出以下观点：ICI相关的所有级别和≥3级不良事件可接受；与ICI单一疗法或ICI联合静脉注射靶向药物相比，ICI联合口服靶向药物与trAEs风险增加相关；OS延长与所有级别trAEs风险增加显著相关。这些数据与结果可能成为临床实践的重要参考，并指导临床医生及时识别trAEs患者，启动适当的管理以获得更好的临床结果。
总结
自2011年CTLA‑4 抑制剂上市，免疫治疗经历了飞速发展的过程，而HCC免疫新辅助治疗是未来5-10年的重要研究内容。可预见的是，免疫疗法的兴起将推动HCC新辅助治疗方案革新，靶免联合、双免等新辅助治疗方案将为HCC患者带来延长生存期的希望。免疫新辅助治疗是新兴却展示出强劲势头的肝癌治疗选择，将进一步扩大肝癌患者的生存获益。目前相关研究已展示出初步的积极结果，未来仍需更大规模人群的数据以解决当下存在的多种挑战，才能让免疫新辅助治疗之路走得更为扎实。
1. 中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科 学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组 . 肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J/CD]. 肝癌电子杂志,2022,9(1):23 28. DOI:10.3969/j.issn.2095 7815. 2022.01.002.
2. Zhao M, et al. Cancers (Basel). 2023 Jan 18;15(3):600.
3. 夏永祥, 曹恒松, 唐薇薇等. 肝细胞癌免疫新辅助治疗的现状与挑战[J]. 中华外科杂志, 2023, 61(1): 7-12.
4. Yizhou Zhang, Hong Zhao, et.al. Liver cancer-AE of ICI-based therapoes for uHCC in prospective clinical trials a systematic review and meta-analysis. Liver Cancer. 2022.
我国是肝癌大国，发病率及死亡率均位于世界前列，提高肝癌的诊疗水平，将对于肝癌患者预后的改善具有极大的意义。介入治疗是中晚期肝癌治疗的核心手段之一，积极探索与完善介入治疗的实施是提高肝癌诊疗水平的关键。现有幸邀请到中山大学附属第三医院介入科的黄明声教授及大连大学附属中山医院介入科主任周军教授对2023年第一季度肝脏介入治疗领域几篇重要文献进行盘点解读，希望能为临床诊疗提供一些新的启发和思考。
专家简介
中山大学附属第三医院介入科主任
中国医师协会介入医师分会委员
中国医师协会介入医师分会急诊介入学组副组长
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
广东省健康管理学会门静脉高压微创治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会委员
医疗专长：肝脏疾病的介入治疗
学术：学术方向为肝癌介入术后复发转移的机制及防治，以及肝硬化门静脉高压方面的基础和临床研究。主持国家自然科学基金面上项目2项、省部级基金4项。发表科研论文30余篇，包括在Hepatology、ER、genomics 等杂志中发表SCI收录的论著20篇，荣获2005年教育部科技进步一等奖，2010年广东省科技进步一等奖和2020年华夏医学科技奖二等奖 。主编专著1部，参编专著3部
大连大学附属中山医院介入科主任
大连医学会介入放射专业分会副主任委员
辽宁省医学会介入医学分会委员
中国医师协会介入分会委员
辽宁省医学会肿瘤放射治疗分会近距离治疗学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肿瘤急症微创治疗分会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会经血管治疗分会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌专业委员会常务委员
问：作为中晚期肝细胞癌治疗的中流砥柱，我们该如何判断TACE的适用人群呢？
答：随着近几十年科技的进步，TACE的应用技术已相当成熟，为肝细胞癌（HCC）患者带来了巨大的生存获益。目前，TACE可以单独使用，也可联合靶向或靶免使用，而对不同人群来说，精准匹配不同的治疗方案在这时就显得尤为重要。这一点，我们可以从近期发表的一些临床研究中寻找一些答案。我们先来看一项TACE联合靶免的“CHANCE001研究”。这是一项回顾性队列研究，共纳入826例接受TACE联合PD-(L)1抑制剂和分子靶向治疗（MTT）（联合组，n=376）或TACE单一治疗（TACE组，n=450）的HCC患者。主要终点为根据mRECIST 评估的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR) 和安全性。对其中228对以晚期疾病为主的患者进行倾向性匹配分析。结果显示，联合治疗组的中位 PFS 为9.5个月 vs TACE单一治疗组8.0个月（校正HR 0.70，P = 0.002）。联合治疗组的 OS 和 ORR 也显著优于TACE单一治疗组（中位OS: 19.2 vs. 15.7个月；校正HR 0.63，P = 0.001；ORR: 60.1% vs. 32.0%；P < 0.001）。在安全性方面，联合治疗组和TACE单一治疗组中3/4级不良事件的发生率分别为15.8%和7.5%，安全性可接受。在CHANCE001研究中，TACE联合靶免治疗的生存获益明显优于仅TACE治疗组，从纳入人群来看，该研究入组的患者大部分为HBV感染（71.5%）、晚期（65.8%）、高肿瘤负荷（超Up-to-seven标准，75.9%），同时含有部分肝功能为Child-Pugh B级（14.0%）、肝外转移患者（33.3%），对于这一类患者，TACE联合靶免可能获益更多1。
另一项是探讨TACE仅联合靶向的“LAUNCH研究”。这是一项针对中国HCC患者的前瞻性、多中心、开放标签、随机对照3期临床研究，共纳入338例晚期HCC患者，以1:1比例随机接受靶向联合按需TACE（LEN-TACE）或靶向单药治疗。研究的主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。结果显示，在中位随访17.0个月时，LEN-TACE组的中位OS明显更长（17.8个月 vs. 11.5个月；HR 0.45，P<.001），LEN-ACE组的中位PFS也明显优于仅靶向治疗（10.6个月 vs. 6.4个月；HR 0.43，P<0.001）；LEN-TACE组的ORR与疾病控制率（DCR）（mRECIST 标准）也均显著高于仅靶向治疗组（ORR，54.1% vs. 25.0%，P<0.001；DCR，94.1% vs. 73.2%，P<0.001）。在安全性方面，LEN-TACE组与仅靶向单药组最常见3-4级不良事件分别为AST升高（22.9%）、高血压（19.6%），其它不良反应多为可控。LAUNCH研究也充分说明了，TACE联合靶向治疗晚期HCC是显著获益的。在亚组分析中我们可以看到，对于合并PVTT、AFP≥400ng/mL、肝内肿瘤多发以及最大肿瘤直径≥5cm患者，联合组的获益均显著优于单药组，这就提示这一类患者可能更加适合TACE联合靶向治疗，两者协同增效，从而发挥更大的作用2。
我们再看一项药物洗脱微球经动脉化疗栓塞（DEB-TACE）联合靶向的真实世界研究。这项真实世界研究在中国15家中心连续纳入142例接受靶向联合DEB-TACE治疗的患者和69例仅接受靶向单药一线治疗的晚期HCC患者，评估OS、PFS和ORR（根据mRECIST 标准）。研究结果显示：在整体人群中，联合治疗组的中位OS和PFS明显长于靶向单药治疗组（中位OS，15.9个月 vs. 8.6个月，p=0.0022；中位PFS，8.6个月 vs.4.4个月，p<0.001），倾向评分匹配分析后得到同样结果（中位OS，13.8个月 vs. 7.8个月，p=0.03；中位PFS，7.8个月 vs. 4.5个月，p=0.009）；而且，联合用药组的ORR也更高（46.48% vs. 13.05%，p<0.001）。在安全性方面，联合组与靶向单药组最常见的≥3级不良事件分别是蛋白尿（10.6%）和恶心（13.4%），大多数不良事件为轻中度且可控制。从这一真实世界研究中，我们也可以看到，DEB-TACE联合靶向治疗晚期HCC患者存在显著的生存获益。多因素分析显示，病因学为HBV、多发肿瘤、伴有大血管侵犯（MVI）、肝外转移（EHS）、合并腹水、AFP≥200ng/mL和总胆红素升高对DEB-TACE联合靶向治疗的HCC预后具有明显的指导意义，可作为筛选适宜人群、扩大生存优势的有效衡量指标3。
问：对于局部治疗，尤其是TACE的现状与未来发展趋势，您是如何看待的呢？
答：局部治疗是中晚期HCC治疗必不可少的手段之一，其地位比较稳固。对于局部治疗的应用现状，我想先从目前国内外发布的几个权威指南来谈这一点。
在卫健委发布的2022版《原发性肝癌诊疗指南》中指出，TACE是肝癌常用的非手术治疗方法，主要适用于CNLC Ⅱb/Ⅲa/部分Ⅲb期肝癌患者；提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异；提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效；此外，要求TACE治疗（包括cTACE和DEB-TACE）必须遵循规范化和个体化的方案4。而2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》也同样指出TACE 是公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法之一，并且HAIC 亦已有多项临床研究证明有效；TACE也应积极联合消融、放疗等局部治疗，靶向、免疫等系统治疗手段，而且对于肝癌伴门静脉癌栓患者，采用 HAIC 联合索拉非尼的疗效明显优于单用索拉非尼治疗5。2023版NCCN指南中，推荐动脉导向治疗（TACE、DEB-TACE或90Y微球经动脉放疗栓塞[TARE]）适用于不适合消融治疗的不可切除或无法手术肝癌患者，并有充足的证据证明TACE联合多种局部或系统治疗手段对于患者可存在生存获益6。
而未来的局部治疗，尤其是TACE的使用必将更加广泛，新的介入治疗或多种联合方案的证据将更加充足，未来的治疗将更加精准与多元化。首先，未来的介入治疗技术必定会更加成熟。其次，介入联合治疗的应用会更加完善。LAUNCH研究证明了，与靶向单药相比，TACE联合靶向治疗显著延长了OS、PFS，并提高了ORR，这就为TACE联合靶向治疗提供了最坚实的证据。同样的，我们也可以有充足的信心期待其它介入手段，如DEB-TACE、90Y微球TARE、HAIC等在联合靶向治疗的情况下也同样有可能为患者带来生存获益2。不仅是联合靶向治疗，从CHANCE001研究中我们也能够看到，TACE同时联合靶免相对于仅TACE治疗可显著地提高生存获益，同时具有可接受的安全性，虽然这是一项真实世界研究，但也能够为临床实践提供可行性的思路，并有充足的信心开展更多、更大规模的RCT研究1。
问：目前，多项临床指南对TARE在中晚期HCC中的描述差别较大，那么，我们是否能够找到可靠的指标来预测90Y治疗的预后？
答：确实，目前关于经动脉放疗栓塞（TARE）在中晚期HCC中的疗效存在争议，虽然相关指南已经推荐对于不符合手术或消融治疗条件或无应答的肝癌患者，TARE是一种可选的治疗方式，并显示出有希望的治疗结局。但也有几项研究表明，与靶向单药相比，TARE或TARE联合靶向治疗并没有提高患者的OS或PFS。那究竟该如何解释这一现象呢？或许，探索TARE有效的预测指标、进一步优化患者的选择，能为TARE寻找到新的出路。
近期的一项前瞻性CIRT研究为TARE指明方向，该研究是一项大型、欧洲范围的多中心试验。研究共纳入422例HCC患者，在首次 TARE 后每3个月随访一次，随访时间长达24个月，收集OS、PFS数据，使用多变量 Cox 比例风险模型和倾向评分匹配来确定影响疗效结果的独立预后因素。结果显示，中位 OS 为16.5个月，中位 PFS 为6.1个月，OS独立预后因素包括 ECOG PS > 0（P = 0.0018），腹水（P = 0.0152），右侧肿瘤（P = 0.0002），PVT（p = 0.0378）和MPVT（P = 0.0028），ALBI 2级（P = 0.0043）和3级（P = 0.0014）。TARE是一种局部放射治疗，该研究表明，其可作为HCC患者的一种有效且安全的潜在治疗选择。探索可以预测治疗效果的因素时，研究者发现，当使用更复杂但更个性化的方法来计算应用的放射活性时，患者的应答比使用更通用的方法更获益，而且患者的一般健康状况、腹水和肝功能可以有效预测TARE的预后7。
介入治疗是中晚期肝癌治疗的中流砥柱，随着时代的发展，介入治疗的手段会更加进步与成熟。并随着众多研究的不断开展，更多、更详实的证据能够支持介入治疗的精准应用。我们有理由期待未来的介入治疗将会拥有更广阔的蓝图。
1. Zhu HD, et.al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.
2. Peng Z, et.al. J Clin Oncol. 2023 Jan 1;41(1):117-127.
3. Xia D, et.al. Liver Cancer. 2022 Mar 9;11(4):368-382.
4. 中华人民共和国卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南. 2022.
5. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 原发性肝癌诊疗指南. 2022.
6. NCCN. Hepatocellular Carcinoma. 2023. Version 1.
7. Kolligs F, et.al. JHEP Rep. 2022 Nov 25;5(2):100633.
审批编号：MI-PD1-4991-CN
过期日期：2023-12-31
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