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一项中国真实世界研究：针对中国BRAF突变III期黑色素瘤，达拉非尼联合曲美替尼或为优选辅助治疗方案

2023年09月07日

整理：肿瘤资讯

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PD-1抑制剂和达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶治疗方案均为BRAF V600突变III期黑色素瘤的辅助治疗选择，但临床治疗中孰优孰劣仍存争议。近期，由复旦大学附属肿瘤医院学者开展的一项单中心回顾性真实世界研究显示，对于BRAF突变的中国III期黑色素瘤，与仅观察相比，新型靶向治疗和免疫治疗均显示出无复发生存（RFS）的潜在获益，而双靶D+T治疗可能仍然是该类患者辅助治疗的最佳选择。

BRAF V600突变是黑色素瘤中最常见的致癌变异，可在约50%的皮肤亚型和10%~15%的肢端或黏膜型亚型中观察到。目前，PD-1抑制剂免疫治疗以及D+T靶向治疗已被批准作为BRAF V600突变III期黑色素瘤的辅助治疗。基于其III期临床试验，两种治疗策略的3年无复发生存率约为60%，但靶向治疗在早期疾病控制方面较免疫疗法略显优势。近年来，抗PD-1单药疗法、D+T联合疗法和维莫非尼（V）单药疗法在实际临床实践中均被用作BRAF V600突变III期黑色素瘤的辅助治疗。复旦大学附属肿瘤医院的学者开展了一项单中心、真实世界回顾性研究，以评估不同治疗策略在中国黑色素瘤人群中的疗效。

研究回顾性地识别了自2017年1月至2021年12月期间在复旦大学附属肿瘤医院接受根治手术并根据病理报告诊断为BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者。排除了黏膜黑色素瘤、随访时间<6个月或接受其他辅助治疗的患者。对不同辅助治疗组进行单变量分析时使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。采用Log- rank分析来确定RFS的预后因素。

研究共纳入93例可切除的BRAF V600E突变III期黑色素瘤患者，其中25例接受辅助抗PD-1免疫治疗，25例接受辅助D+T治疗，23例接受辅助V治疗，以及20例仅进行观察的患者（OBS）。在基线特征方面，包括年龄、性别、亚型、原发厚度、溃疡和淋巴结受累，治疗组之间无统计学差异。

复发类型

在93例患者中，有46例（8.9%）出现复发，其中D + T组4例（16.0%），PD-1组12例（52.1%），V组14例（56.0%），OBS组16例（80.0%）（图1）。不同组之间的复发模式差异显著（P＜0.01）。D+T组的总体复发率约为16%，均为全身转移；V组的14例（56.0%）复发患者中，8例（32.0%）为局部复发，6例（24.0%）为全身转移；PD-1组复发模式略有不同，7例（30.4%）为局部复发，5例（21.7%）全身复发；OBS组的复发率最高（80.0%），超过一半（60.0%）的复发为远处转移。四组中，D+T组的患者复发率最低。

图1. 各组术后不同辅助治疗后复发类型的比例

RFS分析

由于药物获批的时间不同，四组中位随访时间差异显著，D + T组仅为11个月，V组为35个月，抗PD-1组22个月，OBS组48个月。中位RFS时间在D+T组中未达到，V组和PD-1组中均为15个月，OBS组为10个月。1年和2年RFS率分别为81.7%和81.7%，59.0%和40.8%，58.1%和35.5%，54.2%和27.1%（图2）。

与OBS组相比，其他三个组均显示出有统计学意义的RFS获益（D+T vs. OBS，P=0.003；V vs. OBS，P=0.030；PD-1 vs. OBS，P=0.016）。与D + T组相比，PD-1组（P=0.032）和OBS组（P=0.002）的生存状况较差，而V组的较差结果无统计学意义。

图2.所有III期黑色素瘤患者通过术后辅助治疗分层的RFS率

DMFS分析

截至此次报告，OBS组的中位无远处转移生存期（DMFS）为11个月，而D + T组、V组和抗PD-1组的中位DMFS尚未达到。与OBS组相比，所有其他组的DMFS均有统计学显著获益（D+T vs. OBS，P=0.0097；V vs. OBS，P=0.0026；PD-1 vs. OBS，P=0.03；图3）。尽管辅助治疗组在远处转移方面相对于观察组显示出一定获益，但由于随访时间较短，治疗方式之间尚无统计学差异。

图3.通过术后辅助治疗分层的所有III期黑色素瘤患者的DMFS率

讨论

该研究是首项在中国人群中比较不同辅助治疗方案用于III期BRAF突变黑色素瘤疗效的研究，其中包括1/3肢端亚型。在这项回顾性研究中，与仅观察相比，抗PD-1免疫疗法、维莫非尼单药或靶向联合治疗均观察到了无复发生存的获益。此外，在复发类型或RFS分析方面，达拉非尼联合曲美替尼治疗的生存结果最佳。

在第一项随机III期辅助靶向治疗试验中，单药维莫非尼未能改善IIIC期队列的RFS，并导致了BRIM8试验的阴性结果。随后COMBI-AD试验的成功使达拉非尼联合曲美替尼成为III期BRAF突变黑色素瘤中辅助治疗的唯一获批方案。KEYNOTE-054和CheckMate 238研究也将抗PD-1免疫疗法引入了BRAF突变和野生型黑色素瘤的辅助治疗。但真实世界中，哪种治疗是该类患者的更优选择尚存争议。基于临床研究数据，无论达拉非尼联合曲美替尼还是PD-1抑制剂，均可降低40%~50%的总体复发和远处转移风险。接受任何一种辅助治疗，患者的3年RFS率接近60%，5年RFS率约为50%。但两种治疗的中位复发时间不同，抗PD-1治疗的中位RFS约为5个月，而辅助双靶治疗的中位RFS为18个月；因此，即使两种治疗具有相似的长期结果，但达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗似乎具有更好的短期疾病控制。

该项研究表明，真实世界中对于中国的黑色素瘤患者，辅助免疫与辅助双靶向治疗相比，并未显示出更多获益，这与既往研究结果类似。2022ASCO年会上，德国的一项针对III期BRAF突变黑色素瘤的多中心真实世界辅助治疗研究也显示，免疫疗法的复发风险较靶向治疗更高且更早；研究中辅助达拉非尼联合曲美替尼的1年和2年RFS率分别为88%和66%，与COMBI-AD的数据相似；但对于抗PD-1免疫疗法，2年RFS下降至仅45%，远低于KEYNOTE-054报告的68%。在此次分享的这项中国研究中，辅助抗PD-1单药治疗在中国人群中的表现似乎更差，1年和2年RFS仅为58.1%和35.5%。研究者认为BRAF突变的肢端黑色素瘤患者对免疫疗法的敏感性较低，这可能是由于肢端黑素瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平较低和BRAF突变黑色素瘤中突变负荷较低所致。在亚洲人群中，辅助免疫治疗的综合疗效与转移性疾病中PD-1抑制剂的较低反应一致。KEYNOTE-151和POLARIS-01两项在中国黑色素瘤患者中进行的抗PD-1单药治疗研究中，抗PD-1单药在肢端或黏膜亚型中的总体缓解率（ORR）仅约15%。在另一项大样本的国际多中心观察性研究中，1135例接受抗PD-1单药治疗的患者中，白种人的ORR（54% vs.20%）和无进展生存（PFS；14.2个月vs. 5.4个月）显著高于东亚/西班牙裔/非洲人群。

以上研究提示，中国黑色素瘤患者可能对免疫疗法具有更强的原发性耐药，这是由于较差的免疫微环境、较低的PD-L1表达、较低的肿瘤突变负荷（TMB）和不同的药物耐药机制所致。

小结

总体而言，在真实世界的临床实践中，推荐对可切除的III期黑色素瘤行PD-1抑制剂、达拉非尼联合曲美替尼治疗，其相对于仅观察组均可改善RFS。但对于BRAF突变患者而言，达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗可能是优选，因为中国人群对免疫疗法的反应相对较差。

参考文献

Zhong J, Sun W, Hu T, et al. Comparative analysis of adjuvant therapy for stage III BRAF-mut melanoma: A real-world retrospective study from single center in China. Cancer Med. 2023;12(10):11475-11482.

审批码TMM0009248-30924,有效期至2024-08-31，资料过期，视同作废

责任编辑：QTT
排版编辑：Lillian