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转移性黑色素瘤可能导致患者胆红素水平升高，但目前尚缺乏针对伴有高胆红素血症的突变转移性黑色素瘤的临床数据和相关指南。本次分享的这例BRAF V600E突变黑色素瘤患者，肝脏、淋巴结、肺、胰腺和胃均有转移，采用达拉非尼和曲美替尼联合治疗方案仅1个月，影像学检查即显示转移灶明显改善，胆红素水平恢复至正常范围，疗效令人振奋。其也为转移性黑色素瘤的临床管理和治疗提供了新的见解和参考。
BRAF突变在黑色素瘤中的发生率相对较高，现阶段针对该靶点已有多种靶向治疗，包括直接抑制BRAF的达拉非尼（Dabrafenib）和维莫非尼（Vemurafenib），抑制BRAF下游激酶MEK的卡比替尼（Cobimetinib）和曲美替尼（Trametinib），以及康奈非尼（Encorafenib）和比美替尼（Binimetinib）。临床治疗中，通常将BRAF和MEK抑制剂联合使用，其具有高达70%的缓解率，有助于延长患者生存。
转移性黑色素瘤可能导致患者胆红素水平升高，其中既往大多数报道的病例是由于肝脏、胰腺或胆总管的转移而引起的。然而，关于转移性黑色素瘤治疗后胆红素水平的确切变化数据尚缺乏。本文中，研究者报道了一例胆红素升高的侵袭性转移性黑色素瘤患者，接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗后，其广泛转移性病变得到了显著改善，提示该方案对于胆红素水平较高的转移性黑色素瘤具有良好的安全性和有效性。
病例介绍
一般情况：患者为一例72岁的老年男性，2021年5月因呕血、黄疸和活动能力下降被家庭医生转诊至急诊科。有40年吸烟史（每年吸烟30包），身体状况健康，没有服用任何药物，无癌症家族史。入院时，患者报告既往一个月体重减轻8kg。体格检查显示皮肤、巩膜和黏膜黄疸，无其他病理发现。
入院检查：初步血常规检查示：血红蛋白水平降低至7.1gm/dL（正常范围：14~16gm/dL），伴有轻度白细胞增多和血小板增多。血液生化检查示：总胆红素和直接胆红素升高，分别为11.05gm/dL和6.97gm/dL（正常范围：0.3~1.2gm/dL），肝酶升高，尤其是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。乳酸脱氢酶（LDH）水平为1193IU/L。以上结果提示梗阻性黄疸，碱性磷酸酶和GGT升高水平提示肝内胆汁淤积。
胸部X线检查示：左肺小结节，疑似转移性病变。全身计算机断层扫描（CT）示，肝脏肿大（直径25cm×19cm）（图1），双侧肺部多个结节疑似转移（最大直径15mm），肺门淋巴结肿大，脊柱区（D10）有占位性病变，胃底一处占位性病变（直径6cm），肝脏多个占位性病变（最大直径5cm），肝门淋巴结肿大（最大直径5cm），胰头占位性病变，双侧肾上腺占位性病变，腹腔内有多个肿大淋巴结。
行上腹部超声检查，排除了常见胆管梗阻或扩张。患者接受了紧急胃镜检查，显示胃部4个消化性溃疡（幽门部2个，胃体1个，胃底1个）。
图1. CT示肝脏转移性黑色素瘤（红色箭头）
诊断与MDT：
最大的溃疡直径为6cm，活动性出血。从溃疡处取活检标本，组织病理学结果显示恶性黑色素瘤。分子检测显示存在BRAF V600E突变。初步的临床诊断为IV期转移性黑色素瘤。尽管该例患者的胆红素水平高达12gm/dL，经包括肿瘤学家、肝病学家和影像学医生的多学科会议（MDT）讨论后，一致建议针对该极具侵袭性的疾病行全身治疗。此外，多学科讨论会上也考量了支架插入的可能性，但经对影像检查行仔细评估后予以拒绝。
治疗与随访：
患者开始接受针对BRAF突变的联合治疗，采用达拉非尼（150mg，每天两次）和曲美替尼（2mg，每天一次）。治疗开始三天后，胆红素水平降至6.9gm/dL；再过两天后，水平降至3.5gm/dL；一周后（治疗开始两周后），水平降至略高于正常范围（1.2gm/dL）。两周后（开始治疗近一个月后），胆红素水平恢复到正常范围内（0.54gm/dL）（图2）。
图2.患者癌症治疗时间表和胆红素水平
图3. PET-CT示，大多数肝转移灶消失
1个月后，PET-CT扫描示，患者病情明显的改善，肺结节消失，两肺纵隔淋巴结大小正常，D10区域占位性病变消失，胰头占位性病变直径减小，胃底占位性病变直径减小（至2.8cm），肝脏中的部分占位性病变消失，肝门淋巴结直径减小（图3）。未见双侧肾上腺或腹腔淋巴结的占位性病变或增大。
患者在治疗开始后6个月保持随访状态，血常规检查结果保持在正常范围内。遗憾的是，其于2022年2月因病情进展去世，未进行更长的随访。
讨论
这是一例伴有严重并发症的转移性黑色素瘤患者，肿瘤广泛转移，伴随由肝转移引起肝内胆汁淤积导致的高水平胆红素，且伴有乳酸脱氢酶水平升高、七个器官部位的转移以及非常差的ECOG评分（4分）。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）关于黑色素瘤全身治疗的指南，携带BRAF突变的III期黑色素瘤患者应接受纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或达拉非尼联合曲美替尼治疗；对于IV期不可切除或转移性黑色素瘤患者，有更多选择，包括免疫治疗（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）或针对BRAF阳性患者的靶向治疗（达拉非尼联合曲美替尼、康奈非尼联合比美替尼或维莫非尼联合卡比替尼）。
达拉非尼是一种BRAF酶相关抑制剂，其主要代谢途径是肝代谢和胆汁分泌。虽然轻度肝功能损害并非达拉非尼治疗的禁忌，但目前尚无关于重度肝功能损伤患者使用该疗法的安全性和有效性数据。曲美替尼是一种具有抗癌活性的MEK抑制剂，其抑制MEK1和MEK2，中重度肝功能损害对曲美替尼的暴露或明显清除无显著影响。2013年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600突变型黑色素瘤治疗。与BRAF抑制剂单药治疗相比，该联合治疗具有更快的缓解速度和更好的生存率。但在临床试验中，并未包含胆红素水平较高的患者，因此针对该类患者的反应相对未知。
考虑到转移性黑色素瘤的侵袭性以及该患者的病情恶化，决定采用达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗。该方案疗效显著，患者经治后的胆红素水平和转移灶影像学结果迅速改善。
既往研究表明，接受靶向治疗的BRAF突变型黑色素瘤肝转移患者，肝转移病灶缓解较接受免疫治疗的患者更高（46.3% vs 35.0%）。近期，多项临床研究评估了不可切除或转移性BRAF突变黑色素瘤患者接受BRAF/MEK抑制剂与抗PD-(L)1治疗的三联疗法。KEYNOTE-022研究和IMspire150研究的客观缓解率（ORR）并不理想，两项研究中三联疗法与对照组相比分别为63% vs 72%和66.5% vs 65%；COMBI-i研究结果较好，但尚不令人信服（三联疗法68.5% vs 对照组64.2%）。三项研究均显示出总体生存率有所改善的趋势。此外，三联疗法的毒性显著增加，尤其是3~5级治疗相关毒性，如治疗相关死亡、肌酸磷酸激酶升高、治疗中断率、肝炎、肺炎、发热、皮疹、腹泻和肝转氨酶升高等。
小结
综合而言，该例BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者，伴有复杂的高胆红素血症、贫血和高转氨酶血症。由于其严重的高胆红素血症和身体状况，治疗方案选择非常困难。经多学科讨论后，患者接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗方案，患者在影像学和血液学方面均获得了显著改善。此外，该病例也体现了在BRAF突变转移性黑色素瘤患者中治疗高胆红素血症和高转氨酶血症的重要性和潜力。
Shalata W, Steckbeck R, Polishchuk I, et al. Safety and rapid response of dabrafenib and trametinib therapy during hyperbilirubinemia in metastatic melanoma. Front Oncol. 2023;13:1102330.
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