1. TIGIT blockade enhances tumor response to radiotherapy via a CD103 + dendritic cell-dependent mechanism
2. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis
3. Perioperative outcomes of neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab compared with chemotherapy alone and chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell cancer
4. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with potentially resectable esophageal squamous cell carcinoma (KEEP-G 03): an open-label, single-arm, phase 2 trial.
1. Analysis of immunotherapeutic response-related signatures in esophageal squamous-cell carcinoma
2. Correlation between immune-related adverse events and treatment efficacy of anti-PD1 immunotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma
3. Mechanisms of function and clinical potential of exosomes in esophageal squamous cell carcinoma
4. ABC transporters affects tumor immune microenvironment to regulate cancer immunotherapy and multidrug resistance
5. An immune score reflecting pro- and anti-tumoural balance of tumour microenvironment has major prognostic impact and predicts immunotherapy response in solid cancers
治疗
1. TIGIT blockade enhances tumor response to radiotherapy via a CD103 + dendritic cell-dependent mechanism
TIGIT阻断通过CD103+ 树突状细胞依赖机制增强肿瘤对放疗的反应
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35794399/
Zhao K, Jiang L, Si Y, et al. Cancer Immunol Immunother. 2023 Jan;72(1):193-209.
PMID: 35794399
IF: 6.63
背景：免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)阻断T细胞免疫受体可增强固有和适应性肿瘤免疫，放疗(RT)可增强抗肿瘤免疫。然而，研究数据表明，TIGIT介导的免疫抑制可能会阻碍这些目标的实现。在此，本研究报道了RT联合抗TIGIT治疗的协同作用及其相互作用的机制。
方法：通过测量原发性和继发性肿瘤生长、生存期和免疫记忆能力以评估疗效。在野生型和BATF3缺陷型(BATF3-/-)小鼠中评估联合治疗下CD103+树突状细胞(DC)的功能。通过FMS样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)证实CD103+ DC在RT联合抗TIGIT治疗中的作用。
结果：在食管鳞状细胞癌患者和小鼠模型中，RT后免疫细胞中TIGIT上调。抗TIGIT抗体通过CD8+ T细胞依赖机制增强RT的疗效。观察到RT和抗TIGIT抗体协同增强肿瘤浸润DC的聚集，从而激活CD8+ T细胞。在BATF3-/-小鼠模型中，联合治疗的疗效为阴性。CD103+ DC是促进联合治疗抗肿瘤作用的必要条件。此外，Flt3L治疗增强了肿瘤对于RT联合TIGIT阻断的应答。
结论：本研究表明，TIGIT阻断可通过CD8+ T细胞协同增强抗肿瘤T细胞对RT的应答(依赖于CD103+ DC)，提示在 RT 中靶向 TIGIT 通路和扩增CD103+ DC的临床潜力。
图. RT联合抗TIGIT治疗改善长期生存免疫记忆效应和远隔效应
图. CD8+ T细胞是RT联合抗TIGIT治疗有效的必要条件
图. CD103+ DC是RT联合抗TIGIT治疗有效抗肿瘤反应的关键
2. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis.
纳武利尤单抗联合化疗 vs 化疗一线治疗晚期胃癌、胃食管交界部癌和食管腺癌患者：CheckMate 649中国亚组分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36121651/
Liu T, et al. Int J Cancer. 2023 Feb 15;152(4):749-760.
PMID：36121651
IF: 7.316
背景：晚期或转移性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的胃癌或胃食管交界部癌(GC/GEJC) 一线化疗的中位总生存期较差(OS不足 1年)。本研究报告了III期全球CheckMate 649研究的中国亚组数据，纳武利尤单抗联合化疗 vs 化疗一线治疗中国GC/GEJC/食管腺癌(EAC)患者的疗效和安全性结果。
方法：既往未经治疗的晚期或转移性GC/GEJC/EAC中国患者随机接受纳武利尤单抗(360mg Q3W或240mg Q2W)联合化疗(XELOX[卡培他滨和奥沙利铂] Q3W或FOLFOX[奥沙利铂，亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶] Q2W)，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(未报告)或单独化疗。研究报告了OS、盲态独立中心审查评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和安全性。
结果：在入组和随机分组的1581例患者中，有208例是中国人。在这些患者中，纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，中位OS(14.3个月 vs 10.2个月; HR 0.61 [95%CI：0.44-0.85])、中位PFS(8.3 vs 5.6个月; HR 0.57[95%CI：0.40-0.80])、ORR(66% vs 45%)和中位DOR(12.2个月vs 5.6个月)获得具有临床意义的改善。安全性可接受，没有观察到新的安全性信号。
结论：与CheckMate 649的全球初步分析结果一致，在中国患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显示OS和PFS有临床意义的改善，缓解率更高，并且安全性可接受。纳武利尤单抗联合化疗代表了中国晚期HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的新标准一线治疗。
图. 中国患者的总生存期。PD-L1 CPS ≥5患者的总生存期(A)。PD-L1 CPS ≥1患者的总生存期(B)。所有随机分组患者的总生存期。
图. 中国患者的无进展生存期(盲态独立中心评估)。PD-L1 CPS ≥5患者的无进展生存期(A)。PD-L1 CPS ≥1患者的无进展生存期(B)。所有随机分组患者的无进展生存期(C)。
3. Perioperative outcomes of neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab compared with chemotherapy alone and chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell cancer
新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗 vs 单独化疗 vs 放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的围术期结果
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36825006/
Zhang B,et.al. Front Immunol. 2023 Feb 7;14:1066527.
PMID：36825006
IF：8.786
目的：新辅助化学免疫治疗(nCIT)逐渐成为可切除食管鳞状细胞癌(ESCC)的新治疗前沿；然而，关于手术的关键细节和手术技术以及nCIT后的围手术期挑战仍知之甚少。本研究旨在调查并比较nCIT和新辅助化疗(nCT)/放化疗(nCRT)后行食管切除术的优缺点。
方法：本研究回顾性分析了2014年10月至2021年2月期间在湖南省肿瘤医院接受新辅助治疗后行食管切除术，初诊为临床分期T2-4N+的可切除ESCC的患者资料。根据新辅助治疗将患者分为三组：(i) nCIT；(ii) nCT；(iii) nCRT。
结果：nCIT组34例，nCT组97例，nCRT组31例。与nCT相比，nCIT后行食管切除术的病理学完全缓解率(pCR; 29.0% vs 4.1%，p<0.001)和主要病理学缓解率(MPR; 52.9% vs 16.5%，p<0.001)更高，术中切除淋巴结更多(25.06±7.62 vs 20.64±9.68，p=0.009)，术中失血量更少(200.00±73.86 vs 266.49±176.29mL，p=0.035)，其他围术期参数结果相当。与nCRT组相比，nCIT组的pCR率(29.0% vs 25.8%)和MPR率(52.9% vs 51.6%，p=0.862)相似，术中切除淋巴结明显更多(25.06±7.62 vs 16.94±7.24，p<0.001)，手术时间更短(267.79±50.67 vs 306.32±79.92分钟，p=0.022)，术中失血量更少(200.00±73.86 vs 264.53±139.76mL，p=0.022)。术后ICU入院率更少(29.4% vs 80.6%，p<0.001)。关于围术期不良反应和并发症，nCIT组与nCT或nCRT组之间未发现显著的统计学差异。nCIT后的3年总生存率为73.3%，略高于nCT后的46.1%和nCRT后的39.7%，差异无统计学意义(p=0.883)。
结论：临床分析表明，nCIT安全可行，pCR率和MPR率令人满意。与nCT和nCRT相比，nCIT后行食管切除术具有围术期优势，围术期发病率和死亡率相当。nCIT后的长期生存获益仍需进一步研究。
表. 新辅助治疗后行食管切除术的围术期结果
注：卡瑞利珠单抗尚未在中国大陆获批食管癌围手术期适应症
4. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with potentially resectable esophageal squamous cell carcinoma (KEEP-G 03): an open-label, single-arm, phase 2 trial
新辅助信迪利单抗联合化疗治疗潜在可切除的食管鳞状细胞癌患者(KEEP-G 03)：一项开放标签、单臂、2期试验
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36759013/
Chen X, et al. J Immunother Cancer. 2023 Feb;11(2):e005830
PMID: 36759013
IF: 12.469
背景：食管鳞状细胞癌(ESCC)患者使用标准新辅助治疗的安全性或有效性仍然较差。中国需要更好的治疗方法。
方法：本研究是一项开放标签、单臂、2期试验。潜在可切除的ESCC(cT1b-3、Nany、M0或T4a、N0-1或M0)患者术前接受信迪利单抗静脉注射联合三联化疗(脂质体紫杉醇、顺铂和S-1)，每3周一次，持续两个周期。主要终点是安全性和手术可行性；次要终点是主要病理学缓解(MPR)率。研究了基线肿瘤样本中的基因组生物标志物(基因突变、肿瘤突变负荷(TMB)、循环肿瘤DNA状态和免疫微环境)。
结果：30例患者均完成了两个周期的新辅助治疗并接受了手术切除。36.7%(11/30)的患者出现了3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的TRAEs是白细胞计数减少(76.7%)，贫血(76.7%)和中性粒细胞计数减少(73.3%)。所有TRAEs均为血液学毒性；均未导致手术延迟≥30天。MPR和病理学完全缓解(pCR)率分别为50.0%(15/30; 95%CI 33.2-66.9)和20.0%(6/30; 95%CI 9.5-37.3)。TMB较高和克隆突变较多的患者更可能获得缓解。ERBB2改变和ctDNA高释放状态与新辅助ICI治疗缓解呈负相关。治疗缓解与肿瘤免疫微环境无明显差异。
结论：在潜在可切除的ESCC患者中，新辅助信迪利单抗联合以铂类为基础的三药化疗安全可行，不会延迟手术时间，pCR率为20.0%。
表. 意向治疗人群中与治疗相关的不良反应列表
表. 术后患者的手术和病理结果
图. (A) 无应答者与应答者的TMB；(B)TMB森林图 (C) 无应答者与应答者的克隆数；(D)TMB与克隆数
注：信迪利单抗目前尚未在中国大陆获批食管癌新辅助适应症
预后和疗效预测
1. Analysis of immunotherapeutic response-related signatures in esophageal squamous-cell carcinoma
食管鳞状细胞癌免疫治疗反应相关特征分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36817484/
Zheng B,et.al. Front Immunol. 2023 Feb 2;14:1117658.
PMID：36817484
IF：8.786
背景：食管鳞状细胞癌(ESCC)是最常见和最致命的恶性疾病之一。免疫治疗已被广泛研究，并在ESCC治疗中表现出潜力。然而，只有一部分ESCC患者从免疫治疗中受益。本研究确定了免疫治疗反应相关特征(IRRS)，并评估了其在ESCC预后和免疫治疗反应中的性能。
方法：本研究基于y-30显著差异表达基因的274例ESCC患者的基因表达数据构建了IRRS，比较了不同患者队列中接受免疫治疗的应答者和无应答者。在GSE53625和TCGA-ESCC队列中均进行了生存分析。本研究以单细胞数据为参考，探索了高IRRS评分组和低IRRS评分组之间肿瘤微环境的差异。使用3个免疫治疗队列来验证IRRS在预测免疫治疗反应方面的价值。
结果：选择12个免疫治疗相关基因构建特征评分，并被证实为ESCC患者的独立预后预测因子。IRRS评分高的患者表现出免疫抑制表型。因此，IRRS评分低的患者可能受益于免疫治疗。
结论：IRRS评分是ESCC免疫治疗反应和预后的生物标志物。
图. 免疫治疗反应相关特征的生存分析
图. 基于IRRS评分构建列线图
图. 免疫治疗中IRRS的估计和验证
2. Correlation between immune-related adverse events and treatment efficacy of anti-PD1 immunotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma
食管鳞状细胞癌患者免疫相关不良反应与抗PD1免疫治疗疗效的相关性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36644142/
Cao R, et al. Oncol Lett. 2022 Dec 20;25(2):55.
PMID：36644142
IF：3.111
背景：免疫检查点抑制剂(ICI)引起的免疫相关不良事件(irAEs)与某些瘤种的治疗疗效改善有关。本研究评估了irAEs与ICI疗效之间的相关性。
方法：将接受ICI治疗的食管鳞状细胞癌(ESCC)患者分层为irAEs和无irAEs组。使用客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)评价ICIs的疗效。
结果：在78例接受ICI治疗的ESCC患者中，39例发生了irAEs。所有患者的中位OS和PFS分别为600天和300天。irAEs患者的中位OS(P<0.001)和PFS(P<0.001)时间均长于无irAEs组。此外，irAEs组的DCR高于无irAEs组(P=0.006)。单变量分析表明，无irAEs组与OS[HR=3.687, 95%CI, 1.974-6.888, P<0.001]和PFS(HR=2.967, 95%CI, 1.691-5.204，P<0.001)相对较短相关。多因素分析表明，irAEs状态是PFS(HR=3.564，95%CI，1.786-7.114，P<0.001)和OS(HR=3.288，95%CI，1.636-6.606，P=0.001)的独立预测因子。
结论：本研究表明，irAEs可用于预测接受ICI治疗的ESCC患者的疗效改善。
图. irAEs与ESCC患者预后的关系
表. 使用Cox回归模型对OS和PFS进行单变量和多变量分析
3. Mechanisms of function and clinical potential of exosomes in esophageal squamous cell carcinoma
外泌体在食管鳞状细胞癌中的作用机制和临床潜力https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36328162/
Zhao L, Yu L, Wang X, et al. Cancer Lett. 2023 Jan 28;553:215993.
PMID: 36328162
IF: 9.756
摘要： 食管鳞状细胞癌(ESCC)仍然是我国致死率和分布最广泛的恶性肿瘤之一。外泌体是微小细胞外囊泡的一种亚型，由所有类型的细胞分泌，存在于所有体液中，有助于细胞间的通讯，外泌体已成为寻找癌症新治疗策略的焦点。最近报道了外泌体介导的功能和调节机制在恶性疾病中的多项全球分析。有大量证据表明，外泌体可作为癌症的诊断和预后标志物。然而，对其在ESCC中的临床价值和作用机制的认识仍然有限，尚未进行系统综述。在此，本文综述了目前关于ESCC肿瘤源性外泌体和非ESCC源性外泌体在ESCC进展中的功能和作用机制的研究，并对外泌体临床转化的机遇和挑战进行阐述。
图. 外泌体的生物形成和识别。
a. 外泌体形成开始于内泌体脂质双层的反复内陷，将一些细胞外成分和膜蛋白包裹在一起形成早期内泌体 (ESEs)。随后，在ESEs转运复合体和一些相关蛋白的调控下，这些 ESEs 可以与其他细胞器交换物质或在不同的 ESEs 之间融合形成晚期内体 (LSEs)，形成含有许多腔内囊泡 (ILVs) 的多泡体 (MVBs)。最后，这些 MVB 可能通过与自身吞噬体或溶酶体融合或通过与质膜融合降解，释放其内容物，包括ILV，这些 ILV 是最终的外泌体。b.外泌体的摄取不是随机的，而是依赖于外泌体表面的蛋白质和受体细胞之间的相互作用。当与受体细胞对接时，外泌体可以通过①内化，②与质膜直接融合，或③与细胞表面的受体直接相互作用来激活信号通路。c.外泌体由磷脂双层和可溶性分子组成。它们携带多种经典的跨膜蛋白和受体、粘附分子、脂筏、各种免疫分子、信号调节分子以及核酸、蛋白质和脂质等生物活性物质。然而，外泌体没有统一的结构图，考虑到它们相当大的异质性取决于它们的起源细胞和截然不同的生物学功能。
图. 外泌体在ESCC中的作用机制
外泌体通过转运核酸、蛋白质、特化蛋白受体等体液“货物”，影响ESCC的大部分病理过程，包括肿瘤增殖、转移、EMT、血管生成、免疫逃逸、TME重塑、放疗耐药和化疗耐药等。
4. ABC transporters affects tumor immune microenvironment to regulate cancer immunotherapy and multidrug resistance
ABC转运蛋白通过影响肿瘤免疫微环境调节肿瘤免疫治疗和多药耐药https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36463807/
Fan J, To KKW, Chen ZS, et al. Drug Resist Updat. 2023 Jan;66:100905.
PMID: 36463807
IF: 22.841
摘要： 多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞同时对多种结构不同、作用机制各异的药物产生广谱耐药的现象。MDR严重阻碍了肿瘤的有效治疗，是化疗失败的主要原因。ATP结合盒转运蛋白(ABC)广泛表达于机体的各个组织，通过生物膜主动转运内源性和外源性底物。在MDR癌细胞中常观察到ABC转运蛋白的过度表达，从而促进化疗药物的外排，减少其在细胞内的蓄积。越来越多的证据表明，ABC转运蛋白通过转运各种细胞因子调节肿瘤免疫微环境(TIME)，从而控制抗肿瘤免疫和抗癌药物的敏感性。此外，各种ABC转运蛋白的表达受细胞因子和其他免疫信号分子的调控。靶向抑制ABC转运蛋白的表达或功能可通过促进抗肿瘤免疫微环境来增强免疫检查点抑制剂的疗效。本文就该领域的最新研究进展作出综述。
ABC转运蛋白在TIME中对免疫细胞功能的调节
ABC转运蛋白通过转运细胞因子和趋化因子影响TIME中TIL的行为，如分化和迁移，并调节TIME。据报道，ABC转运蛋白可调节IL-4水平，介导TAMM1极化发挥抗肿瘤作用，介导iTreg分化响应免疫应答，调节LTC4水平介导DC淋巴结迁移参与免疫应答，介导免疫细胞向肿瘤组织迁移形成TIL参与抗肿瘤免疫。
5. An immune score reflecting pro- and anti-tumoural balance of tumour microenvironment has major prognostic impact and predicts immunotherapy response in solid cancers
反映肿瘤微环境促肿瘤和抗肿瘤平衡的免疫评分对实体瘤预后具有重要影响，可预测实体瘤的免疫治疗反应
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36724681/
Mezheyeuski A, Backman M, Mattsson J, et al. EBioMedicine. 2023 Feb;88:104452.
PMID: 36724681
IF: 11.205
背景： 肿瘤免疫是基于肿瘤组织空间环境下大量细胞的相互作用。因此，临床相关的免疫标志有望从根本上提高预测疾病进展的准确性。
方法： 通过多重原位分析，评估1481例肿瘤样本中的15种免疫细胞。使用单细胞和大量RNAseq数据集进行功能分析和验证预后与预测相关性。
结果： 通过结合结直肠癌中抗肿瘤CD8+淋巴细胞和肿瘤支持性CD68+ CD163+巨噬细胞的预后信息，产生免疫激活信号(SIA)。SIA的预后影响独立于常规参数，与最先进的免疫评分相当。SIA与食管腺癌、膀胱癌、肺腺癌和黑色素瘤患者的生存相关，但与子宫内膜癌、卵巢癌和肺鳞癌患者的生存无关。研究确定CD68+ CD163+巨噬细胞是补体C1q的主要产生者，补体C1q可作为该巨噬细胞亚群的替代标志物。因此，基于RNA的SIA (CD8A与C1QA比值)在来自这6种癌症的独立RNAseq数据集中可预测生存。最后，CD8A/C1QA mRNA比值也可预测检查点抑制剂治疗的应答。
说明：研究结果丰富了由肿瘤免疫微环境获取预后信息的现有理论，并提供了在常见人类癌症类型中具有高度临床潜力的免疫激活信号。
图. SIA是一个独立的预后预测因子，对初治的Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者的总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)的预测性能优于已确定的临床和免疫学预测因子
图. SIA是膀胱癌、胃食管癌、肺腺癌和黑色素瘤的预后预测因子
图. SIA 可预测对免疫治疗的应答
审批编号：MI-PD1-4994-CN
过期日期：5/31/2024
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