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D+T联合放疗用于BRAF突变转移性黑色素瘤寡进展患者安全有效

2023年09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAF抑制剂（BRAFi）和MEK抑制剂（MEKi）的出现改变了转移性黑色素瘤的治疗模式，成为治疗BRAF突变黑色素瘤的标准方案。但对于BRAF突变晚期黑色素瘤寡进展患者，联合靶向药物和放疗是否可行？5例病例报告结果显示，BRAF突变转移性黑色素瘤患者在使用BRAFi+MEKi达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗寡进展之后，联合放疗有效控制了局部进展，期间并未中断靶向药物，没有出现新的不良反应，这一结果有望为寡进展患者提供更多治疗选择。为此，【肿瘤资讯】对此研究进行解读，内容整理如下。

黑色素瘤是欧美国家最常见的实体瘤之一，其中大部分是皮肤黑色素瘤。约50%的患者携带BRAF突变，而V600E和V600K突变最为常见。BRAF驱动基因是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的关键分子，BRAF突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生。近年来，随着有效治疗方法的引入，BRAF突变黑素瘤患者的治疗策略得到了改进。

在转移性黑色素瘤治疗中，针对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的药物不断获得批准，丰富了系统治疗手段。在黑色素瘤中，BRAF抑制剂（BRAFi）是第一个被批准的针对MAPK通路的药物，BRAFi显示出优于化疗的疗效，并提高了转移性黑色素瘤患者的缓解率，延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究已经证实，同时使用BRAFi和MEKi可以提高患者的生存率。针对转移性黑色素瘤，BRAFi和MEKi联合使用可以提高不同III期临床试验的中位PFS，有效率约为70%，OS超过2年。在COMBI-d研究中，423例携带BRAF突变（V600E/V600K）的晚期黑素瘤患者接受BRAFi达拉非尼+MEKi曲美替尼或达拉非尼+安慰剂治疗，双靶治疗组的PFS、OS、有效率明显改善^[1]。COMBI-v研究纳入了704例BRAF V600E/V600K突变的晚期黑色素瘤患者，结果表明，达拉非尼联合曲美替尼在改善OS、PFS和有效率方面优于BRAFi维莫非尼单药治疗^[2]。

由于BRAFi可能增加放疗的副作用，因此临床试验通常不允许放疗和靶向药物联合使用。然而，在转移性黑色素瘤的治疗中，放疗被广泛应用，因为黑色素瘤细胞对放疗具有很高的敏感性。立体定向放疗（SRT）和全脑放疗（WB-RT）用于黑色素瘤脑转移的治疗，采用分段或大剂量方案，可以治疗单个转移病灶。放疗时，是否中断或继续靶向治疗一直存在争议。有研究表明，BRAFi联合分段放疗方案具有可接受的耐受性。此外，一项大型回顾性多中心研究分析了155例接受维莫非尼或达拉非尼联合放疗治疗的BRAF突变黑色素瘤患者。结果显示，对于接受达拉非尼治疗的患者，在放疗期间中断或继续达拉非尼的组间OS和PFS相似。

有研究者报道了5例转移性黑色素瘤患者，在接受达拉非尼和曲美替尼治疗后出现寡进展，随后接受了不同转移灶的分段放疗。在寡转移情况下，根据转移部位、体积和既往治疗确定放疗剂量，针对不同的转移部位（包括骨、肝、脑和淋巴结），进行放疗以实现局部控制，而不中断靶向治疗，没有患者报告毒性增加^[3]。

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BRAFi+MEKi达拉非尼+曲美替尼（D+T）是治疗BRAF突变晚期黑色素瘤患者的有效选择。现有的关于靶向药物联合放疗的研究主要局限于回顾性研究。然而，5例病例报告中的结果显示，在放疗期间不中断达拉非尼和曲美替尼，并没有出现任何新增的不良反应（AE）。这一病例系列加强了在晚期黑色素瘤寡转移患者中，在不同放疗方案下继续使用靶向药物的可能性。事实上，长时间中断靶向药物可能导致其他部位的疾病进展，特别是在肿瘤负荷较高的患者中。因此，在放疗期间继续使用靶向药物可能更有利于患者的治疗效果。当然，有必要进行前瞻性研究，以评估使用BRAFi+MEKi治疗寡进展后联合放疗的疗效和安全性。

小结

达拉非尼+曲美替尼作为BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联合用药，既往已经在多项研究中被证明在晚期黑色素瘤的治疗中具有显著的疗效和安全性。该药物联合疗法在全球范围内得到了广泛应用，成为治疗晚期黑色素瘤的标准治疗方案之一。然而，对于BRAF突变晚期黑色素瘤寡进展患者，联合靶向药物和放疗是否可行仍然存在争议。本研究结果显示，BRAF突变转移性黑色素瘤患者在使用BRAFi+MEKi达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗寡进展之后，联合放疗可以有效控制局部进展。这一研究结果对于寡进展患者提供了更多治疗选择，具有重要的临床意义。具体来说，研究者对5例BRAF突变转移性黑色素瘤患者进行了治疗观察，这些患者在接受BRAFi+MEKi达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗后出现寡进展。随后，研究者采用局部放疗进行治疗，并在治疗过程中持续使用D+T靶向治疗。结果显示，在放疗结束后，所有患者的局部病变均得到了控制，并且没有出现新的不良反应。这一研究结果表明，对于BRAF突变晚期黑色素瘤寡进展患者，联合靶向药物和放疗可以提供一种新的治疗选择，可以有效地控制局部进展，同时保持患者长期的靶向治疗效果。

值得关注的是，2023年3月1日起，新版医保药品目录正式落地执行。随着达拉非尼+曲美替尼双靶组合成功续用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，且达拉非尼、曲美替尼价格均下降，患者需要承担的治疗费用也更少。因此，对于更多的黑色素瘤患者而言，达拉非尼+曲美替尼双靶组合成为了一种更加可及的治疗选择。

参考文献

[1] Long GV, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823.

[2] Grob JJ, et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1389-98.

[3] Rossi E, et al. Dabrafenib-Trametinib and Radiotherapy for Oligoprogressive BRAF Mutant Advanced Melanoma. Biomedicines. 2023 Jan 29;11(2):394.

审批码TMM0009248-30922,有效期至2024-08-31，资料过期，视同作废

责任编辑：Marie
排版编辑：Raffle