靶向腋窝淋巴结清扫术（TAD）包括夹闭淋巴结活检和前哨淋巴结活检。然而，关于非放射性TAD在真实世界队列中的临床可行性和肿瘤学安全性的临床证据仍然有限。
International Journal of Surgery 期刊（IF=15.3）近期发表了复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授团队的一篇探讨新辅助化疗（NACT）后非放射性TAD治疗活检证实的淋巴结阳性乳腺癌的临床可行性和肿瘤学安全性的研究，结果表明，非放射性TAD在经活检证实有淋巴结转移的初始cN1乳腺癌患者中是可行的[1]。
NACT最初应用于局部晚期乳腺癌患者，使其具有手术或保乳手术的指征[2]。现如今随着化疗和靶向治疗方案的进步，NACT越来越多地应用于早期乳腺癌，并指导辅助治疗方案的制定[3,4]。随后，一部分具有最佳生存指征的患者达到了乳腺和腋窝的病理学完全缓解(pCR)，进一步允许了降期手术，避免了因不必要的手术而造成的并发症[5,6]。具体而言，在最初经病理证实淋巴结阳性的乳腺癌患者中，经NACT后约40%的患者淋巴结病变可以被根除，雌激素受体(ER)阴性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性和三阴性乳腺癌的腋窝pCR率甚至可高达50%~60%[7]。然而，关于这类患者的腋窝最佳手术方式仍存在争议[8-10]。
NACT后初始淋巴结阳性乳腺癌中前哨淋巴结活检(SLNB)的准确性已被广泛研究[11-13]。尽管已有研究显示总体假阴性率(FNR)超过10%，但亚组分析结果表明，如果使用双示踪剂或术中获取三个以上前哨淋巴结，则FNR可降至10%以下[14]。此外，几种新技术的开发应用使得在诊断时切除和评估转移淋巴结成为可能，这有利于提高NACT后评估淋巴结状态的准确性[15,16]。放射性碘粒子标记转移淋巴结(MARI)就是其中的一项技术，已被证明可以准确判断NACT后的腋窝状态，假阴性率为可接受的7%，但由于一些国家不批准放射性碘粒子用于此目的，其临床应用受到限制[17]。MD安德森癌症中心(MDACC)提出的一种新型手术技术- TAD也存在该问题[18]。研究发现，TAD结合夹闭淋巴结(CLN)和前哨淋巴结(SLN)的活检，可得到非常低的FNR-2.0%[19]。最近的SenTa研究数据表明，在多中心早期乳腺癌患者队列中，在NACT前放置无放射性碘粒子的非放射性TAD是可行的[20]。因此，在国家指南中建议对已证实转移的淋巴结进行夹闭[21]。然而，TAD是否可应用于临床初始cN2/3期的患者还不得而知。Mayo诊所和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)的两项回顾性研究报告了一组患者在NACT后省略腋窝淋巴结清扫术(ALND)时极低的淋巴结复发率，分别为0.6%和0.4%[22,23]。然而，关于非放射性TAD单独应用的肿瘤学安全性结果的数据还很有限。
鉴于此，本研究旨在单中心、真实世界的乳腺癌患者队列中，探讨NACT后使用非放射性TAD的临床可行性和肿瘤学安全性。
方法
本研究为一项前瞻性研究，患者常规将金属夹插入经活检证实的淋巴结中。年龄在18岁以上70岁以下，具有活检证实的临床T1-4、N1-3和M0的早期乳腺癌患者符合本研究的入组标准。符合条件的患者接受NACT后再行腋窝手术。主要研究终点包括TAD的FNR和淋巴结复发率。
结果
入组患者基线特征
2014年3月至2021年4月期间，353例淋巴结阳性乳腺癌患者接受了活检确认的淋巴结内金属夹置入术，其中，322例患者符合入组标准（图1）。
图1 研究流程图
入组患者中位年龄为47岁。在临床分期方面，269例（83.5%）患者为cN1，44例（13.7%）患者为cN2，9例（2.8%）患者为cN3。根据腋窝手术的不同，患者分为以下三组：TAD组（n=85）、TAD+ALND组（n=152）和ALND组（n=85）。
表1 322例腋窝手术患者的基线临床病理学和治疗特征
FNR和TAD检出率
如图1所示，最初在239例患者中尝试TAD。其中，两例患者均未检出CLN和SLN，随后行ALND。夹子在ALND标本中被发现。在剩余的237例患者中，225例患者成功检出CLNs，其中乳房摄影术失败6例，超声检查失败6例。在这12例患者的ALND标本中，CLN并没有被重新定位，而是通过X线确认在术后被切除。随后，在12例CLN检测失败的患者中，以SLNB为基础进行了淋巴结分期。237例患者均常规行SLN显像，其中81例(34.2%)仅用蓝染剂显像，89例(37.6%)仅用放射性标记胶体显像，67例(28.3%)同时用蓝染剂和放射性标记胶体显像。
239例行非放射性TAD的患者中有152例接受了ALND，这些患者可用于评估非放射性TAD的FNR。152例患者中，YpN0型70例(45.3%)，YpN+型82例(54.7%) (图1)。非放射性TAD的FNR为12.2%（10/82，95%CI：6.0~21.3），阴性预测值为87.5%（70/80，95%CI：78.2~93.8）。 因此，靶向腋窝淋巴结（TAN）准确预测了152例患者中142例患者的腋窝淋巴结状态（93.4%，95%CI：88.2~96.8）。
此外，在初始cN1期患者中，非放射性TAD的FNR降至6.0%(4/67，95%CI:1.7%~14.6%)，然而，计算基于小样本量，统计学力度不够。根据之前几项报道的影响NACT后SLNB准确性的因素，将初始cN1期和cN2/3期患者分组，亚组分析显示，超声定位和时间段(2017-2021年)可能与非放射性TAD准确性的提高有关。本研究还发现，与单一示踪剂相比，采用双重SLN示踪剂对降低非放射性TAD的FNR效果有限(表2)。
表2 接受TAD和ALND患者的TAD的FNR
腋窝手术和病理性淋巴结状态对淋巴结复发和生存的影响
中位随访36.6个月，共有28例患者出现复发，其中3例为区域淋巴结复发，2例为局部复发，其余23例为远处复发。TAD组仅2例患者发生远处复发。
如图2所示，腋窝手术( ALND ± TAD或单纯TAD)和病理淋巴结反应( ypN0/N+)的Kaplan-Meier曲线显示，仅行非放射性TAD的ypN0患者预后最好，与行ALND±TAD手术的ypN0患者相似(无淋巴结复发生存率P=1.000; 无复发生存率P=0.297)，而行ALND的ypN +患者预后最差(无淋巴结复发生存率P=0.195 ；无复发生存率P=0.002)。
图2 Kaplan-Meier估计的经腋窝手术和NACT的病理淋巴结反应的无淋巴结复发生存率和无复发生存率
TAD组患者的3年无淋巴结复发生存率为0%，ALND组患者为98.7%（P=0.287）。 仅TAD组患者的无复发生存率显著优于ALND组患者（3年无复发生存率：98.8% vs. 89.9%; P=0.022）。多变量Cox回归分析显示，在调整相关混杂因素后，仅TAD对无复发生存率没有显著预后影响（P=0.60）。
结论
非放射性TAD在活检证实有淋巴结转移的初始cN1乳腺癌患者中是可行的。非放射性TAD作为NACT后腋窝分期的微创方法，具有临床可行性和肿瘤学安全性，该方法适用于活检证实累及腋窝淋巴结的初始cN1乳腺癌患者。
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