免疫治疗显著改善了驱动基因阴性肺癌患者的预后，重塑了肺癌的治疗格局。从后线治疗到一线治疗，免疫治疗发挥着越来越重要的作用。然而真实世界中，免疫治疗的用药时长与理论治疗周期有较大差距，导致部分潜在获益患者错失获益机会，因此推动免疫治疗规范化用药势在必行。CSCO免疫治疗专家委员会牵头领域内临床药学专家，齐力打造《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》，全方位展现我国肺癌免疫治疗持续用药的真实状况，发现临床实践中尚未被解决的问题，进一步推动临床治疗规范化，使更多临床工作者正确认识、掌握并规范化使用免疫治疗手段。
本期特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授进行专访，深入剖析影响真实世界免疫治疗疗效的关键因素，探讨肺癌免疫治疗缓解模式、持续治疗周期等热点问题，分享专业诊疗见解，共同推动肺癌规范化诊疗水平提升，切实为患者带来更深缓解、更大获益。
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会常务理事
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员
沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员
沈阳市领军人才
免疫疗效受多因素影响，真实世界中患者脱落成为关键原因
马锐教授：真实世界中，接受免疫治疗的患者，其临床疗效未能达到临床研究的水平，可能存在很多原因。
首先，真实世界中的患者更加多样化，个体差异较大。特别是肺癌患者存在高龄、合并多种基础疾病等身体条件较差的情况，从而导致不同患者对于治疗的敏感性存在差异。同时，在临床治疗中，医生也会根据患者的疾病状况、身体条件、耐受性等具体情况进行剂量、方案的调整，无法与临床研究的方案完全一致。
此外，更为关键的原因，是患者的治疗依从性不佳。其一，部分患者对疗效结果预期很高，希望能观察到肿瘤快速且明显的缩小。因此在2周期首次疗效评估为SD（疾病稳定）时，严重影响治疗信心，从而放弃治疗。但基于临床经验来看，免疫治疗最佳起效判定时机并不是2周期，考虑到患者可能在治疗2-4周期治疗后才初步达到缓解。若在首次疗效评估为SD时便仓促更换治疗方案，可能错失免疫治疗带来的获益机会，影响患者的生存结局。另外，疗效评估为SD也并不能判定为无效，若患者未发生严重免疫不良反应，则需要继续用药以确保取得最佳获益。其二，还有部分患者由于治疗起效快且疗效好，在2周期治疗后即达到PR（部分缓解）甚至CR（完全缓解），同时临床症状有所减轻，认为疾病处于稳定期，便不愿继续坚持规范的治疗方案，因此错失了达到更深缓解的机会，导致生存获益不佳。
相反，在临床实践中很多患者由于依从性好，且治疗方案规范，最终获得了超出预期的长期生存。
剖析免疫治疗起效模式，“导入+巩固+维持”三阶段治疗助力患者深度缓解
马锐教授：与靶向治疗、化疗相比，免疫治疗的起效由于需要经历免疫应答过程，相对缓慢。临床实践中可见，起效的时间窗较宽，一般持续免疫治疗3~6个月可获得更好的缓解，这与其不同于其他治疗方案的抗肿瘤作用机制有关。免疫治疗作用于肿瘤微环境，聚焦肿瘤特异性的CD8+T细胞再激活，需要经历抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移、杀伤肿瘤等多个环节，不同患者这一过程经历的时间差异较大。这就要求临床长期坚持免疫治疗，而不是治疗2周期后，暂未观察到肿瘤缩小就停止治疗。
对此，RATIONALE-304研究提出了“导入+巩固+维持”的三阶段治疗模式，亦是临床中常用的模式。研究显示，对于使用替雷利珠单抗联合化疗获得疾病缓解的患者，约50%在治疗2周期后首次疗效评估即达到缓解，另外50%患者在≥4周期免疫治疗后陆续达到缓解，即接受≥4周期的导入治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍。
此外，在治疗过程中，若2周期评估显示肿瘤略有增大也不应轻易停止治疗，需要判断是否存在假性进展。对于假性进展的患者，继续治疗也会达到更好的缩瘤效果。可见，初始评估为肿瘤负荷增大的SD时，应在进行判断后，尽量坚持免疫治疗，为患者提供充足的自身免疫系统调节时间，以达到最佳疗效，让患者得到更好缓解。所以《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》（后文简称《白皮书》）中专家组进行如下倡议：对于首次疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，4周期导入治疗后再评估才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，应充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗潜在影响患者免疫治疗的获益。
另外，RATIONALE-304研究还发现，通过联合方案获得缓解的患者中，75%的患者接受持续治疗可使肿瘤进一步退缩，50%的患者肿瘤进一步退缩超15%；20%以上的患者肿瘤进一步退缩超30%；后续治疗过程中，从首次缓解到最大缓解，中位治疗时间为3.6个月，即在首次缓解后持续治疗约5周期，患者有望达到最大缓解。这提示我们，对于已经达到CR/PR的患者，如果继续接受≥5周期的巩固治疗，有望使肿瘤进一步缩小，实现更长PFS获益。《白皮书》也指出：导入治疗获益患者应持续治疗，至少再进行5个周期巩固治疗以获得更深缓解，条件满足的情况下建议治疗至2年。
因此，肿瘤免疫治疗是一个长期坚持的过程，只有经过长期规范化的治疗，才能取得更大的临床获益。
免疫维持治疗获益明显，替雷利珠单抗持续治疗为患者谋长期缓解福音
马锐教授：免疫联合化疗已成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，在临床实践中被广泛应用，带来了20%以上的5年生存率，这是非常令人欣喜的。
在全程治疗中，除了在初期治疗时需要通过免疫联合化疗及时控制病势之外，对于达到CR/PR/SD的患者，合理利用免疫维持治疗使疾病长期保持缓解状态也非常关键，目前多项研究数据也支持进行两年的免疫维持治疗。但在临床实践中，很多患者在达到缓解后，却放弃了免疫维持治疗。
为什么需要维持治疗呢？正如我们前面提到的，免疫治疗具有不同的作用机制，在免疫治疗过程中，PD-1/PD-L1单抗不断被消耗，需要持续补充PD-1/PD-L1单抗以维持免疫治疗效果：第一、T细胞不断增殖、更新，持续补充PD-1单抗，确保持续阻断新增T细胞的PD-1/L1通路；第二、PD-1单抗在与配体结合后会不断内化，需要持续补充PD-1单抗，保证现有T细胞的持续激活；第三、巨噬细胞通过FcγR持续吞噬肿瘤微环境（TME）中的PD-1单抗，持续补充PD-1单抗，保证 TME中的T细胞持续激活。因此，免疫治疗的持续应用是非常有价值的。
现有证据也支持，在临床中获得缓解的患者，需要持续接受免疫治疗。CheckMate-153研究提示，对于晚期NSCLC患者，与免疫治疗1年后停药的患者相比，持续治疗的患者PFS和OS均更长，其中PR/CR的患者能从维持治疗中持续获益。在RATIONALE-307和RATIONALE-304研究中，60%以上患者使用替雷利珠单抗超9个周期，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌（RATIONALE-307）中位持续缓解时间（DoR）近9个月，为化疗组2倍；替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌（RATIONALE-304）的中位DoR超10个月，中位DoR大幅提升。因此，替雷利珠单抗的长期维持治疗，已是目前驱动基因阴性的NSCLC的标准治疗模式，我们提倡在免疫联合治疗获得缓解之后，继续坚持免疫的维持治疗，使患者持续获益，并进一步改善疾病症状和生活质量。
此外，从安全性的角度来看，研究显示，替雷利珠单抗长期治疗安全性、耐受性良好，联合化疗一线治疗晚期NSCLC，≥3级TEAE的发生率与单纯化疗相似，因此无需过度担心因长期免疫治疗可能出现不良反应的问题，还是应该在临床实践当中，坚持规范的治疗模式。
替雷利珠单抗治疗晚期NSCLC已经获得各大权威指南全面一级推荐，并且随着医保目录的更新，替雷利珠单抗维持阶段的报销不再受限，减轻了患者长期治疗的经济负担。因此，替雷利珠单抗维持治疗的模式在临床选择中极具优势，将为患者带来更大获益。
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