研究背景
ASTRIS是目前为止最大的一项评估二线或二线后接受奥希替尼治疗的真实世界研究，该研究启动时，奥希替尼一线治疗的适应症还未获批，也还没有成为指南推荐的优选方案。ASTRIS研究的目的是评估奥希替尼治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的有效性和安全性。期中分析的结果已经发表，研究者评估的反应率为57.1%（95% CI 55.2-58.9），中位PFS（无进展生存期）为11.1个月（95% CI 11.0-12.0），数据截止时，OS尚未成熟。
研究设计
ASTRIS是一项国际开放标签单臂真实世界研究，纳入明确有EGFR T790M突变的成年、局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC患者，既往接受过EGFR-TKI治疗且无论后续是否有后续治疗、WHO体力状态评分0-2分、神经学稳定的CNS转移患者也可纳入。主要研究终点是OS（总生存期），次要研究终点包括PFS（无进展生存期）、至治疗终止时间（TTD）和反应率。
研究结果
自2015年9月18日至2017年10月10日，共有16个国家的3014例患者接受了奥希替尼治疗并纳入FAS集（全分析集，所有接受过至少1次奥希替尼治疗的患者集）。研究期间，2061例（68%）患者中断了治疗，49%（1463/3014）的治疗中断是由疾病进展导致，7%（196/3014）的治疗中断达到了研究定义的中断标准。整体而言，32%（953/3014）的患者转换成了商业供药，20%（200例）的患者报告了方案违背。
表 患者人口学和基线特征（全分析集）
数据最终截止时，所有删失患者的中位随访时间为21.2个月，1年和2年的OS率分别为74.1%（95% CI 72.4-75.6）和47.7%（95% CI 45.6-49.7），中位OS为22.8个月（95% CI 21.6-23.8）。在本研究中，55%（1653例）的患者在随访结束时仍然存活并被删失，这也导致了OS的成熟度较低（45%的成熟度）。
图 OS的KM曲线（全分析集）
表 中位OS的亚组分析（全分析集）
72%（2162例）的患者出现了疾病进展或死亡（进展1816例，死亡346例），中位PFS为11.1个月（95% CI 11.0-12.0），发生疾病进展或死亡时，96%（2048/2162）的患者还在接受奥希替尼治疗，4%（78/2162）的患者在发生疾病进展前已经中断了奥希替尼治疗。
图 PFS的KM曲线（全分析集）
共68%（2061例）的患者中断了研究治疗，中位TTD为13.5个月（95% CI 12.6-13.9）。研究者评估的反应率为57.3%（1663/2900，95% CI 55.5-59.2），在这1663例研究者评估的最佳反应中，34%（1037例）的患者为SD（疾病稳定）、7%（200例）的患者为PD（疾病进展）、4%（114例）的患者为状态未知。
在基线和疾病进展时均接受BM/LM（脑转移/软脑膜转移）评估的患者中，21%（47/226）的患者报告为新发BM/LM（基线无BM/LM但疾病进展时有BM/LM），基线有BM/LM的887例患者和进展时有BM/LM的312例患者中，报告为应答、稳定和进展的患者分别为30例（10%）、131例（42%）和151例（48%）。
共923例（31%）患者报告了方案定义的AE（不良事件），其中598例（20%）报告为≥3级的AE（CTCAE），最常见的AE包括心电QT延长（92例，3%）、肺炎（79例，3%）、肺栓塞（49例，2%）。414例（14%）患者因AE需要进行剂量调整，191例（6%）患者因AE需要暂停用药。657例（22%）患者出现SAE（严重不良事件），其中最常见的是肺炎（74例，2%）、肺栓塞（49例，2%）。在需要特别关注的AE中，28/3014例（1%）患者报告了ILD/肺炎样事件，约一半是1-2级，其中25例可能是奥希替尼导致的。共1361例（45%）患者在研究期间死亡，其中1176例是肺癌死亡、152例患者因AE死亡，其中19例可能与奥希替尼治疗相关。
表 安全性汇总（全分析集）
研究讨论
ASTRIS真实世界研究的数据支持AURA系列研究的数据，主要的有效性研究终点中位OS与既往报道的AURAex/AURA2联合分析和AURA3研究结果相似（分别为22.8个月、26.8个月和26.8个月）。在ASTRIS研究中，有约50%的患者基线合并脑转移或软脑膜转移，一半患者既往接受过化疗。由于所在地国家医保后患者出组并接受商业药物而失访并删失导致OS数据成熟度低，这也进一步导致了OS数据的低估。中位PFS与既往AURAex/AURA2联合分析和AURA3研究结果相似（分别是11.1个月、9.9个月和10.1个月）。反应率在数值上相比AURAex/AURA2联合分析和AURA3研究结果较低（分别是57%、66%和71%），可能与非强制性使用RECIST评估有关。
基线合并稳定BM/LM的患者相比无BM/LM的患者，中位PFS和TTD较短，但反应率没有明显差异。基线有BM/LM患者的中位PFS与AURAex/AURA2联合分析和AURA3中基线CNS转移患者的中位PFS相似，但在数值上略高，分别是9.7个月、8.2个月和8.5个月。值得注意的是，在ASTRIS研究中有较高比例的BM/LM患者，而BM/LM患者的预后较差，这也会影响奥希替尼二线治疗的PFS和OS结果。
虽然亚组的样本量有限，需要谨慎解读。但我们确实观察到相比常见突变和全部患者，非常见或复合突变患者的PFS，TTD和反应率结果较差。但也在这些非常见或复合突变的患者中观察到有临床意义的抗肿瘤活性，也提示奥希替尼治疗T790M突变且合并非常见或复合EGFR突变也是有效的。以上结果令人鼓舞，除了阿法替尼外，非常见突变患者对一代和二代EGFR TKI的临床反应各不相同，可参考的数据有限。
ASTRIS研究的安全性数据提示奥希替尼的耐受性良好且安全性亦良好。不良事件的类型和严重程度与奥希替尼已知的安全性属性一致，与临床试验中提示的结果也一致且未发现新的安全性信号。分别有6%和5%的患者报告了导致治疗中断和死亡的不良事件，与AURA3（10%和4%）和AURAex/AURA2联合分析（9%和6%）的长期随访数据相似。在ASTRIS研究中分别有1%和3%的患者出现ILD和QTc延长，与AURAex/AURA2联合分析（3%和5%）和AURA3研究（均为4%）相似。在ASTRIS研究中，QTc延长事件可能受到伴随药物的影响。
研究的局限性
由于患者转向商业供药或患者支持项目而造成失访并最终导致OS数据不成熟。由于删失、低成熟度、缺乏对照以及亚组变量潜在的混杂因素，需要谨慎解读亚组数据，患者向商业供药转变的另一个后果是药物暴露量可能被低估并导致对AE发生率的低估。由于是真实世界研究，没有对评估的项目和频率做强制要求，以及受临床医生或研究所在地政策等的影响，偏倚不可避免。本研究还允许多种EGFR T790M突变分子检测，不同检测的敏感性和特异性也会有所不同，且并不是每个患者都会进行检测。本研究没有强制要求进行RECIST评估，也没有要求对疗效进行确认；并非所有患者都在基线评估是否存在BM或LM。安全性数据报告也仅限于方案规定的不良事件。然而，尽管存在这些限制，ASTRIS研究仍然是一项高质量的、前瞻性收集的真实世界研究，而不是从登记处收集的有局限性的数据或回顾性数据。
研究总结
总而言之，奥希替尼治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期或转移性EGFR T790M突变阳性成年NSCLC患者的有效性结果在真实世界和AURA系列研究中保持一致，这也进一步证明了奥希替尼治疗该患者群体的临床价值，且包括BM/LM的患者。奥希替尼的耐受性良好，安全性属性亦与临床研究报道的结果保持一致且未发现新的安全性事件。
Parneet Cheema, et al. Future Oncol. 2023 Jan 19. doi: 10.2217/fon-2022-0919. Online ahead of print.
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