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回顾III期不可切除NSCLC治疗方案发展，探索放化疗与免疫治疗的协同模式

2023年08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最为常见的亚型，其中，约三分之一的NSCLC患者初诊时处于III期^[1,2]。III期NSCLC是一种高度异质性疾病，治疗方式复杂，需要多学科团队综合治疗，而肿瘤的生物学、病理学、发生部位、局部侵犯和转移，以及患者的自身条件和医疗机构水平的高低都会影响疾病的治疗模式。

其中，对于不可切除的III期NSCLC，放化疗与免疫治疗的综合治疗模式是目前获得普遍认可的治疗模式。

PACIFIC模式的局限性：同步放化疗还是序贯放化疗？

此前，针对III期不可切除NSCLC的主要治疗手段以同步放化疗为主，当同步放化疗结束后，缺乏后续的维持治疗方案，患者的长期预后难以令人满意。直至2017年PACIFIC研究结果的发布，一举建立了全新的基于同步放化疗与免疫治疗的综合治疗模式。

PACIFIC研究显示^[3]，对于接受同步放化疗后的III期不可切除NSCLC患者，进行1年度伐利尤单抗免疫巩固治疗可显著改善患者生存，取得更优的无进展生存期（中位PFS：16.8个月 vs. 5.6 个月，HR=0.52，P<0.001）。该研究后续公布的5年长随访数据中，亦显示了对于患者总生存期的改善（中位OS：47.5个月vs. 29.1个月，HR=0.72），度伐利尤单抗组42.9%的患者OS超过5年，33.1%的患者PFS超过5年^[4,5]。

PACIFIC研究的发布可谓石破天惊，不仅建立了III期不可切除NSCLC患者的全新综合治疗模式，更首度探索了在III期不可切除NSCLC患者中免疫治疗与放化疗的协同效果。但是，该模式套用于国内临床实践也存在一定缺陷。

考虑到药物耐受性等问题，在中国的临床实践中，接受放化疗的患者中有很大一部分可能并未接受同步放化疗，而接受了序贯放化疗，例如老年患者。2020年发表的一项回顾性分析中，接受放化疗的老年患者中超过55%的患者都接受了序贯放化疗，即使年轻患者中也有超过40%的患者接受序贯放化疗^[6]。对于这部分接受序贯放化疗的III期不可切除NSCLC患者而言，是否适用PACIFIC模式，并没有明确的循证医学证据证明，临床亟需对于该部分患者的治疗指导。

GEMSTONE-301研究：更适应中国临床实践的研究设计

GEMSTONE-301研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性^[7,8]。对比PACIFIC研究，该研究最大亮点在于同时纳入了接受同步放化疗与序贯放化疗的患者，并主要在中国患者中进行探索，研究结果对于国内的临床实践更具指导意义。

研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗。数据截止2022年3月1日，研究结果指出，舒格利单抗的2年维持治疗对比安慰剂可显著改善患者的PFS（中位PFS ：10.5个月 vs. 6.2个月，HR=0.65，95%CI 0.50~0.84,p=0.0012），降低了35%的疾病进展或死亡风险，两组的24个月PFS率分别为38.6% vs. 23.1%，36个月PFS率分别为26.1% vs. 0。OS方面，舒格利单抗组的中位OS尚未到达，安慰剂组则为25.9个月（HR=0.69; 95% CI 0.49-0.97）。两组24个月OS率分别为67.6% vs. 55.0%，36个月OS率分别为55.8% vs. 29.5%。

值得关注的是，在接受不同放化疗模式的亚组分析中，舒格利单抗组不仅在此前PACIFIC研究验证过的同步放化疗亚组中观察到PFS获益(HR 0.71, mPFS 15.7个月 vs 8.3个月)，在独有的序贯放化疗亚组中同样观察到PFS获益(HR 0.57,mPFS 8.1个月vs 4.1 m)。在OS方面也观察到同样的获益趋势，在同步放化疗亚组（HR 0.75, mOS NR vs 32.4个月）与在序贯放化疗亚组（HR 0.60, mOS NR vs 24.1个月）都观察到了舒格利单抗组患者的获益趋势。

安全性方面，无论对于同步放化疗患者还是序贯放化疗患者，舒格利单抗的长期巩固治疗安全性良好，舒格利单抗组与安慰剂组≥3级TRAE的发生率分别为11.4%和5.6%，未发现新的安全性信号。可以说，GEMSTONE-301研究作为PACIFIC研究的重要补充，不仅进一步证明了在同步放化疗后序贯PD-L1 单抗巩固治疗的疗效，更是补足了PACIFIC研究对于序贯放化疗患者的“空白”，为中国Ⅲ期 NSCLC患者放化疗后免疫巩固治疗提供了大样本、随机、双盲、Ⅲ期临床研究的安全性和有效性数据。

获得权威指南推荐，同步/序贯放化疗后免疫巩固治疗模式前景可期

2022年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了舒格利单抗新的适应症，用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗，使得舒格利单抗成为国内目前唯一获批适用于不可切除III期NSCLC患者序贯放化疗后巩固治疗的免疫检查点抑制剂。

在2023年4月更新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，对于不可切除的IIIA、IIIB及IIIC期NSCLC患者，舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗也获得了指南的I级推荐^[9]。

目前，在PACIFIC研究与GEMSTONE-301研究相继取得成功后，研究者们也在尝试探索更多免疫与放化疗的联合使用，例如在放化疗期间同步使用免疫检查点抑制剂，并在之后继续免疫检查点抑制剂的维持治疗，或者在化疗诱导后，放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，接免疫抑制剂巩固治疗。相信在未来，在III期不可切除NSCLC的治疗中，免疫治疗还将发挥更大的作用。

参考文献

[1] LITTLE A G, et al. National surveyof non-small cell lung cancer in the United States：epidemiology，pathology and patterns of care [J]. Lung cancer，2007，57（3）：253-260.

[2] MCPHAIL S, et al. Stage at diagnosis and early mortality from cancer in England [J]. Br J Cancer，2015，112（1S）：S108-S115.

[3] ANTONIA S J, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non⁃small⁃cell lung cancer [J].N Engl J Med，2017，377（20）：1919-1929.

[4] ANTONIA S J, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC[J]. N Engl J Med，2018，379（24）：2342-2350.

[5] SPIGEL D R, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stageⅢ NSCLC：an update from the PACIFIC trial[J]. J Clin Oncol，2021，39（15S）：Abstr8511.

[6] ZHANG T, et al. The impact of age on the survival outcomes and risk of radiation pneumonitis in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer receiving chemoradiotherapy[J]. J Thorac Dis, 2020, 12(8):4347-4356.

[7] Y.-L. Wu, et al. Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. WCLC 2022. OA02.05.

[8] ZHOU Q, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China（GEMSTONE-301）：interim results of a randomised，double-blind，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet Oncology，2022，23(2)：209-219.

[9] CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）.

责任编辑：Echo
排版编辑：YJK