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【中国好声音】《癌细胞》：广医一院何建行团队揭示肺癌脑转移的又一关键机制！

2023年08月24日

来源：奇点肿瘤探秘

肺癌有着很强的脑转移倾向，随着疾病的逐步进展，大约会有30-50%的患者发生脑转移^[1]，而转移到脑部的癌症有多棘手。但肺癌脑转移的发生牵涉到许多层面的机制，迄今学界仍未完全阐明。

想破解难题，就要一点一滴不断努力。近日，广州医科大学附属第一医院何建行团队与美国克利夫兰医学中心鲍仕登教授团队合作，在Cancer Cell期刊发表了一项最新研究成果，首次揭示在肺腺癌中，源自表达CD44肿瘤干细胞（CD44+CSCs）的周细胞（Pericyte）样细胞，可以通过跨内皮迁移（TEM）率先抵达脑部，并去分化恢复CSCs本色，导致转移灶的形成^[2]。

此类周细胞样细胞的迁移和转移能力增强，主要由于其表面独特性高表达G蛋白偶联受体124（GPR124），而GPR124可通过激活Wnt7/β-catenin通路，增强周细胞样细胞的TEM能力，因此针对这些关键位点进行干预，有望显著降低肺癌的脑转移及其它远处转移风险。

论文核心内容总结

既往研究显示，CD44是肺腺癌中CSCs上调最显著的标志物之一，是识别CSCs的有效靶标，不过还没有人把CD44+CSCs和脑转移联系到一起。此次研究团队通过免疫荧光染色发现，大多数CD44+CSCs都分布在肺腺癌血管周围的壁龛（Perivascular niches）及脑转移灶中，且细胞谱系示踪提示，这些CD44+CSCs也是周细胞样细胞的主要源头。

CD44+CSCs大多分布在肺腺癌血管周围壁龛中

接下来，研究团队一步步揭示了周细胞样细胞“跋山涉水”、导致脑转移的凶狠面目：通过跨内皮迁移，周细胞样细胞能够穿过血管屏障，吸附到血管内壁甚至进入血管腔，从而进入人体的外周血液循环，这样它们也成为了循环肿瘤细胞（CTCs）的一员，而且周细胞样细胞的跨内皮迁移能力，要远远超过包括CSCs在内的其它癌细胞同党。

周细胞样细胞穿过血管屏障，吸附到血管内壁甚至进入血管腔

对荷瘤小鼠外周血单个核细胞（PBMCs）的分析显示，周细胞样细胞竟然占比过半（52%），比例远远高于原发肿瘤中的水平（约11%）；真实肺腺癌患者的外周血中，这两个占比更会达到更夸张的62%/10%，看来周细胞样细胞还真是为患不浅。

周细胞样细胞占据了CTCs的多数

将肺腺癌类器官中提取的周细胞样细胞，直接注射到小鼠体内的24小时后，研究团队就在小鼠大脑血管中发现了周细胞样细胞，而到注射后的48小时，它们大多就已经穿出血管，进入脑实质开始形成微转移灶，这个速度也明显比常规的癌细胞更快。

而且，入脑后的周细胞样细胞仍然保持着极强的可塑性，能够通过去分化回归到CD44+CSCs阶段，而由CSCs形成的脑转移灶，对付起来无疑会更棘手。研究者们的分析也显示，直接注射周细胞样细胞或CD44+CSCs形成的颅内肿瘤，相比一般癌细胞形成的转移灶增殖性癌细胞占比更高、而凋亡癌细胞占比较少，对小鼠生存的不利影响更明显。

周细胞样细胞形成的脑转移灶更具威胁

针对性清除周细胞样细胞、沉默它们表面特异性高表达的GFP124，或是抑制由GFP124激活，可增强周细胞样细胞跨内皮迁移和向脑实质渗透能力的Wnt7/β-catenin通路，都能够有效抑制肺腺癌脑转移的发生，其中抑制GFP124还同时减少了肝转移发生，说明这些靶点都是未来肺腺癌靶向治疗的潜在目标，还有望用于其它实体瘤远处转移的治疗。

参考文献

[1]Hubbs J L, Boyd J A, Hollis D, et al. Factors associated with the development of brain metastases: analysis of 975 patients with early stage nonsmall cell lung cancer[J]. Cancer, 2010, 116(21): 5038-5046.
[2]Huang Q, Liu L, Xiao D, et al. CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration[J]. Cancer Cell, 2023.

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