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中国肝癌创新发展十五年——厚积薄发，向光而行

2023年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为我国的高发恶性肿瘤，肝癌一直我国肿瘤防治的重点领域。根据持续更新的流行病学数据，我国肝癌的发病率及死亡率始终居高不下，提升患者的5年生存率是我国肝癌防治的首要目标与挑战。自2008年索拉非尼开启靶向治疗时代，我国肝癌进入了高速创新发展的十五年。

这十五年，是突破进取的十五年。2008年，具有里程碑意义的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼在中国重磅上市，披荆斩棘开启了我国肝癌全新的靶向治疗、以靶向治疗为基础的系统治疗新时代，中晚期肝癌的治疗格局自此重塑。

这十五年，是持续创新的十五年。肝癌多学科诊疗手段齐头并进发展，局部治疗+系统治疗携手同行共著华章，多种治疗方法从“单打独斗”到“协同作战”，肝癌多学科综合治疗理念逐渐深入人心。

这十五年，是聚力协作的十五年。在这期间，国家持续推动肿瘤规范化诊疗、扩大肿瘤诊治医保统筹目录，汇聚肝癌领域专家智慧，制定中国特色肝癌诊疗规范，推进肝癌的规范、创新、精准化诊疗，患者的生存时间与生活质量不断改善，中国肝癌防治逐步走上了高质量发展之路，一幅崭新壮美的画卷徐徐展开。

余昶

主任医师

中华医学会放射学分会第十五届委员会介入学组肝脏疾病介入专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会第五届委员会委员
浙江省医学会介入分会委员
浙江省抗癌协会粒子治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤介入专委会委员
温州市医学会介入分会副主任委员

付守忠

主任医师

硕士生导师
江苏省医学会血管外科学分会委员
江苏省医师协会血管外科学分会委员
江苏省医学会介入医学分会委员
江苏省医师协会介入医学分会委员
江苏省抗癌介入治疗专业委员会委员
南通市医学会介入医学分会副主任委员
南通市医师协会介入医学分会副主任委员
南通市抗癌协会介入专业委员会副主任委员

披荆斩棘启新篇——索拉非尼独领风骚开启靶向时代，再现肝癌治疗新曙光

系统治疗作为中晚期肝癌的主要治疗手段，在长达半个世纪的时间内主要以化疗为主，进展缓慢，我国肝癌患者的生存预后不容乐观。2008年，是中国人心中意义非凡的一年，对于肝癌患者来说，更是具有里程碑式意义的一年。在这一年，以VEGFR-1、2、3，RET，BRAF等为主要靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——索拉非尼重磅上市，开启了我国肝癌靶向治疗的全新篇章，晚期肝癌患者的预后得到显著改善。经典研究——SHARP和ORIENTAL显示，晚期肝癌患者使用索拉非尼进行一线治疗，疾病控制率为73%，中位总生存期（OS）达10个月，死亡风险降低了31%，且安全性较好，索拉非尼肝癌一线治疗地位自此奠定。十五年间，索拉非尼单药用于肝癌的全球临床研究数据及临床应用经验日渐丰富，患者的OS获益不断提升（图1），成为这一阶段肝癌患者最强大的福音。

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图1 全球III期临床研究中索拉非尼一线治疗的中位OS

此后，索拉非尼独领风骚近10年，期间肝癌的各类药物的开发均未能获得成功，但这并未让研究者的探索之旅止步。2016年，RESORCE研究开启了肝癌二线靶向治疗的先例，其以高质量的数据证实，瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者，可以显著改善患者的OS，患者死亡风险显著降低38%，且安全性良好。而近年的多项研究显示，在首次系统治疗3个月内出现肿瘤新发或增大的情况下，换用瑞戈非尼可进一步延长患者的生存获益，其治疗的中位OS可长达26个月（图2）。综上，这些高质量研究结果奠定了瑞戈非尼在肝癌二线治疗中的标准地位，同时也结束了肝癌领域的十年沉寂，开启了肝癌的全程管理时代。

图2 一线治疗后肿瘤新发或增大换用瑞戈非尼治疗的中位OS

创新药物的问世激发了领域内专家学者的探索热情，从2008年起，我国肝癌领域的研究数量逐年攀升，不断在国际舞台唱响中国之声，为全球肝癌诊疗领域的发展提供了来自中国的数据借鉴与参考。同时，在更多创新药物研发方面，肝癌领域渐迎黎明，在仑伐替尼、阿帕替尼、多纳非尼等更多靶向治疗药物的基础上，阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等免疫治疗在肝癌领域内的探索与应用，进一步丰富了肝癌的系统治疗选择，中国肝癌治疗格局从靶向治疗向着以靶向治疗为基础的联合治疗时代阔步前进。

合力攻坚破难关——从单打独斗到协同作战，肝癌多学科综合治疗理念深入人心

治疗手段的升级对于肝癌治疗领域的影响并没有仅仅停留在治疗选择的丰富，而是进一步促使临床专家思考治疗模式的转型。不同于西方国家和地区，我国肝癌患者多数存在乙型肝炎病毒感染和由此引起的肝硬化背景，治疗难度进一步加大。如何利用当前已有的治疗手段，有效提升肝癌患者的生存率是当务之急。而在恶性肿瘤的临床管理中，多学科诊疗（MDT）模式已成为国际标准。近年来，尽管肝癌的外科治疗、介入治疗、药物治疗、放疗等均取得了显著的进步，但单一的治疗方法已出现“天花板效应”，难以进一步大幅度提高疗效，亟需联合和应用多学科治疗方法来提高疗效。

随着靶向药物全身治疗观念的建立，临床多学科综合治疗的理念逐步深入人心，肝癌多学科诊疗（MDT）模式发展迅速，帮助众多肝癌患者制定了个性化的临床决策方案。

对于可切除及潜在可切除的肝癌患者，提倡采用以手术为主的综合治疗策略。因此，无论是在术前新辅助，还是术后辅助治疗，以靶向及免疫治疗为核心的系统治疗方案可有效提升手术效果，降低术后复发风险，延长患者生存。而对于需要转化治疗的患者，建议采用联合靶向及免疫治疗等疗法的多模式、高强度的治疗策略，为患者争取手术机会，最大程度地改善预后。

而对于不可切除的晚期肝癌患者，局部联合系统治疗已是大势所趋。在肝癌一线，TACE、HAIC、射频消融、放疗与多种系统治疗药物组合的二联方案百花齐放，在机制上协同使得晚期肝癌患者中位总生存从既往的6-8个月延长至20个月以上，甚至更长时间（图2）。以TACTICS研究为例，TACE联合索拉非尼用于不可切除HCC患者，PFS显著获益，同时OS延长至超过3年。在肝癌二线，局部联合系统治疗同样能为患者带来显著生存获益，来自真实世界的数据显示，瑞戈非尼联合TACE可使中位OS达15.2个月（图3）。

图3 局部+瑞戈非尼二线研究数据

在二联方案基础上，随着靶免时代的到时，TACE联合靶免疫治疗成为了局部联合系统治疗用于中晚期肝癌新的探索方向。2023年，来自我国的全国多中心回顾性队列研究——CHANCE001研究显示，在TACE基础上联合靶免治疗用于中晚期肝癌，可较单纯TACE显著延长中位OS 3.5个月，带来“锦上添花”的效果。与此同时，不同药物组合的三联方案真实世界应用数据持续积累，为后续进一步确证性RCT的开展提示了前行方向及增强了信心。

凝心聚力著华章——十五年厚积薄发，践行中国特色肝癌规范化精准诊疗之路

如果说创新药物是强大的武器，先进的治疗理念是战术，那国家的指导性文件与规范以及领域内的权威指南与共识则是指向针与作战SOP，指引着我国肝癌防治工作规范化、高质量前行。

为了加强肿瘤防治，国家相继发布一系列重磅文件，积极推动肿瘤规范化诊疗，推行多学科诊疗模式，保证肿瘤诊疗质量与安全。我国肝癌领域的专家学者积极响应国家政策，开展了一系列卓有成效的工作。

首先，积极制定《原发性肝癌诊疗指南》，并与时俱进不断更新，在紧跟国际前沿进展的同时，兼顾中国肝癌特点，为我国肝癌的临床诊疗提供了权威指导。以2022版指南为例，指南建立了独具中国特色的CNLC分期系统，使肿瘤分期更加精细；在治疗选择上更加丰富和灵活，且充分发挥了本土药物的价值优势，提升治疗可及性，同时强调多学科团队综合治疗，最大程度增加患者获益（图4）。

图4 原发性肝癌诊疗指南（2022版）中国肝癌临床分期与治疗路线图

其次，积极行动推动肝癌诊疗质控行动，从成立国家肝癌质量控制专委会，到肝癌防治体系质量提升项目启动并实施，再到中国肝癌规范诊疗质控指标及试点单位发布，我国肝癌诊治临床实践遵循高质量发展理念，持续提升诊疗质量，助力健康中国2030战略目标实现。

此外，国家在积极提高肝癌综合治疗水平与质量的同时，高度重视创新药物可及性和可负担性，医保目录常态化更新让更多临床价值及药物经济学价值得到了充分证实的创新药物能够被医保覆盖。同时值得指出的是，作为首个获批肝癌二线适应症的TKI，瑞戈非尼二线应用可医保报销，极大地减轻了患者用药负担。

小结

厚积薄发十五年，可喜的是，随着创新药蓬勃发展、治疗理念的变迁、诊疗规范化水平和诊疗质量的提升，我国的肝癌防治取得了初步成效，患者肝癌肝切除术后5年生存率提高至60%以上，同时整体人群的肝癌发病率及死亡率呈现出下降趋势。

同心协力向未来，“健康中国2030”的全面落实要求我们仍需持续前行，以患者为中心，聚焦靶免及更多创新药物研发，深入推进肝癌个体化精准诊治，共筑多学科管理之路，在攻克肝癌的伟大愿景上踔厉奋进。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-HK