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【35under35】苏畅医生：始于需求、忠于临床的医学科研之路

2023年08月23日

作者：苏畅

医院：郑州大学附属第一医院

苏畅

主治医师

郑州大学第一附属医院肿瘤科
河南省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员兼秘书
河南省消化医学会大肠癌专业委员会委员兼秘书
博士毕业于英国利物浦大学转化医学系
在英攻读博士期间掌握了蛋白质组学、NGS生物数据分析、肿瘤免疫微环境体外模型建立等技术
目前主要从事消化道肿瘤的临床综合诊疗及临床转化医学研究
发表SCI论文2篇，累计影响因子8.403。承担省级科技厅项目1项。

近年来，肿瘤临床诊疗技术突飞猛进的发展，不断提高着肿瘤患者的生存期和预后。随着靶向、免疫治疗的拓展应用，肿瘤治疗已从“谈癌色变”、以“杀灭肿瘤细胞”为目标的化疗时代进入了以“延长生存期、提高生活质量”为首要目标的综合治疗时代。逐渐延长的生存期使肿瘤治疗开始向慢性病治疗模式转变。尽管如此，肿瘤患者的临床需求依然处于未被满足的状态，多数患者最终依然会出现耐药、复发转移。

医学领域的科研理应源自于临床需求，最终回归于临床需求。医学科研包括以下几个环节：1.基于临床需求发现问题；2.针对问题提出合理的猜想和假设；3.对猜想和假设进行预试验；4.用科学的方法进行基础及临床试验，并对结果进行验证；5.最终，将经过验证后获得阳性结果的技术应用于临床诊疗，惠及患者；6.在应用新的诊疗技术后，必将产生新的临床需求，继而开始新一轮的科学探究过程（图1）。

图片33.png 图1.医学科研的基本环节

进行探索性科研的第一步是从临床诊疗中发现问题。提出有临床应用价值的问题能够为后续科研工作的开展指明方向。对于临床患者未被满足、迫切需要改善的需求提出具有针对性的问题，这离不开临床医务工作者在医疗前线的日常工作中积累数据和经验。例如：PD-1抑制剂显著改善了MSI-H型结直肠癌患者的预后，但MSI-H型结直肠癌仅占全部肠癌患者的5%左右，对于多数MSS型肠癌患者而言，单药免疫治疗未能产生疗效。因此，肠癌患者的临床需求转变为如何提高MSS型肠癌患者的疗效、改善其预后。科学的选题是科研成功的一半，无视临床需求而盲目开展科研将导致人力、物力、经费等宝贵科研资源的浪费。

基于临床需求提出合理的猜想和假设，这需要对一定数量的临床数据进行归纳总结，并进行预试验探索。合理的猜想和假设将为科研探索的开展打下坚实的基础。例如，由于PD-1抑制剂在MSS型肠癌中获益甚微，研究者对比探究了MSI-H型肠癌及MSS型肠癌的肿瘤免疫微环境，发现MSI-H型肠癌肿瘤微环境相比MSS型的拥有较多免疫细胞的浸润，从而使其微环境呈现“热肿瘤”状态，在此基础上应用PD-1抑制剂，则能够解除肿瘤细胞对免疫细胞产生的抑制作用、发挥其抗肿瘤作用；而MSS型肠癌肿瘤微环境呈现“冷肿瘤”状态，较少的免疫细胞浸润致使PD-1抑制剂无法发挥其抗肿瘤作用。研究者基于这一发现提出假设：对于MSS型肠癌患者，是否能够通过应用化疗、放疗等治疗方式，诱导肿瘤细胞凋亡、产生大量肿瘤抗原激活免疫，将肿瘤微环境由“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”状态，与此同时，协同应用PD-1抑制剂，从而使免疫治疗药物发挥其抗肿瘤作用。基于该假设，现已开展多项“免疫联合化疗/放疗”相关临床研究。

用科学的方法进行探究是科研的主体。当前，为提高肿瘤治疗的有效率，国内外均在不断开展着临床研究，但只有设计严谨、执行规范、经过大样本验证的研究结果，才具有高级别循证医学的证据等级，继而能够被收入指南、转化应用。在循证医学等级中，由高到低的证据等级前四位分别为：系统评价和meta分析，随机盲法对照研究，队列研究，回顾性研究。国内外指南在采纳治疗方案时，I级证据需来自至少1个设计良好的随机对照临床试验所获得的证据；II级证据要求来自设计良好的非随机对照试验/队列研究/病例对照研究或多个时间序列的干预或者非干预研究中所获得证据；III级证据为依据临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。应用科学、严谨的探究方法，是获得有应用价值研究结果的基石。在获得结果后，还需要多中心、大样本的验证，经过验证的诊疗技术，才能最终在临床推广应用。近年来，我国肿瘤临床研究已多次通过FDA核查部门审核评价，没有出现一次需要采取官方行政措施的严重问题，这体现了我国临床研究设计的严谨性和执行的规范性，代表着我国临床研究的质量和水平已达到国际一流标准。

不论是基础科研还是临床科研，其最终目标都是满足临床需要，服务于患者。基础科研是对机制的探索，既能够为临床科研奠定基础，又能够深入解读临床科研所获取的结果，进一步为成果的临床应用提供高质量循证医学的证据。临床科研及其结果的验证，是最终能够使结果落地、应用于临床的关键步骤，这离不开医务工作者、临床研究相关机构技术人员及患者的付出和努力。目前，肿瘤治疗已获得了长足的进展，但是肿瘤患者最终仍不免出现复发转移和耐药，多数肿瘤患者在抗肿瘤多线治疗后，缺乏有效的指南内推荐药物。同时，亦存在部分患者其基因检测呈现出罕见靶点突变，使用现有指南内推荐的治疗方案无法有效的控制疾病。例如：Her-2阳性表达/HER-2扩增的以及BRAF突变的结直肠癌患者，其肿瘤恶性程度较高，预后较差，应用现有一线、二线治疗方案效果不佳，而抗Her-2治疗相关药物及BRAF抑制剂尚未进入指南I级推荐，也未纳入医保范围，治疗费用昂贵。针对这些情况，医务工作者有义务向患者及家属介绍相关临床研究，使其及时的获得有效的、精准的治疗。肿瘤治疗已走向了慢性病化的治疗模式，在长期的抗肿瘤治疗过程中，尽管国家医保政策已极大减轻了患者及其家庭的经济负担，但仍然有很多新晋的免疫、靶向等药物尚未纳入医保范畴。入组临床研究，一方面能够使多线治疗后的复发难治性肿瘤患者获得前沿的治疗方案，另一方面能够使具有罕见基因突变的患者获得肿瘤精准治疗的机会，同时，也能够在一定程度上减免患者及其家庭的经济负担。

脚踏实地的扎根临床，归纳总结，发现问题，是临床一线医务工作者的责任和义务。针对问题提出合理的猜想和假设，进行预试验，使用科学的方法进行基础探究，离不开基础科研人员与临床工作者的合作。严谨的设计、规范的执行临床研究，对结果进行大样本的验证，是研究结果最终落地应用的关键环节，需要医务工作者、临床研究相关机构技术人员及患者的三方配合和努力。这些步骤是科研成果能够转化应用、满足临床需求必不可少的条件。应用成果后，必将产生新的临床需求，从而激发新的科研思路，这一过程的循环将不断推进着科学探究的脚步以及临床诊疗技术的发展革新。

【35under35】苏畅医生： 始于需求、忠于临床的医学科研之路

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