乐晨琴, 周欣毅, 杨琦, 等. 合并结直肠恶性肿瘤的多原发恶性肿瘤临床流行病学特点及病理特征分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(8):888-892.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210309-00213.
目的
探讨合并结直肠恶性肿瘤的多原发恶性肿瘤(MPMTs)的流行病学特点及临床病理特征。
方法
筛选2013年1月至2019年12月浙江大学医学院附属第二医院收治的合并结直肠恶性肿瘤MPMTs患者，收集患者的性别、年龄、发病间期、病灶分布、TNM分期、病理类型等信息，分析其流行病学特点和临床病理特征。
结果
共收治合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs患者235例，占同期5878例结直肠恶性肿瘤患者的4.00%。其中男154例，女81例，男女之比为1.90∶1，第一原发癌的中位诊断年龄为64岁。同时性多原发癌(SC)患者90例(38.30%)，异时性多原发癌(MC)患者145例(61.70%)，SC患者第一原发癌诊断年龄大于MC患者(分别为65和62岁，P＝0.022)。中位发病间期为13.25个月(95% CI：19.61~27.23个月)，第一原发癌诊断年龄与发病间期呈负相关(r＝－0.224，P<0.001)。235例患者共有结直肠恶性肿瘤病灶257个，在所有肠段均有分布，TNM分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，病理类型主要为腺癌。SC组和MC组患者结直肠恶性肿瘤的肠段分布、TNM分期、病理类型差异均无统计学意义(均P>0.05)。肠外病灶共234个，主要分布于肺(48个)、胃(45个)、肝胆(25个)。SC患者位于胃的肠外病灶占比为32.18%(28/87)，高于MC患者[11.56%(17/147)，P<0.001]；位于甲状腺的肠外病灶占比为2.30%(2/87)，低于MC患者[10.20%(15/147)，P＝0.024]。
结论
约有4%的结直肠恶性肿瘤患者罹患2种及以上恶性肿瘤，男性略多于女性，MC患者略多于SC患者。第一、第二原发恶性肿瘤诊断年龄均主要集中在55~75岁，发病间期与第一原发恶性肿瘤诊断年龄成反比。SC、MC患者的结直肠恶性肿瘤病灶在所有肠段均有分布，病理分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，病理类型以腺癌为主，肠外病灶多位于肺和胃。
【关键词】多原发恶性肿瘤; 结直肠肿瘤; 流行病学; 临床病理特征
随着我国居民生活方式和饮食结构的转变，结直肠癌的发病率呈上升趋势，2015年结直肠癌位居我国恶性肿瘤发病第3位。合并结直肠恶性肿瘤的多原发恶性肿瘤(multiple primary malignant tumors, MPMTs)在临床上越来越常见，而国内的相关报道较少。在本研究中，我们分析了235例合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs患者的临床病理资料，旨在了解该类患者的流行病学特点和临床病理特征，为临床诊断和治疗提供参考。
1．临床资料：
纳入标准：(1)每一肿瘤均经病理证实为恶性肿瘤；(2)每一肿瘤具有各自独特的病理学特征；(3)肿瘤发生在不同部位，病灶之间不连续；(4)多原发肿瘤中至少1个为结直肠恶性肿瘤，包括结直肠癌、结直肠淋巴瘤、结直肠神经内分泌肿瘤以及结直肠间质瘤等。排除标准：(1)未经病理确诊为原发癌或无法排除为转移癌；(2)家族性腺瘤样息肉病或炎症性肠病多个部位癌变者；(3)转移或复发肿瘤。在浙江大学医学院附属第二医院电子病历系统中，检索2013年1月至2019年12月诊治的、符合纳入和排除标准的患者，收集患者的性别、年龄、发病间期、病灶分布、TNM分期、病理类型等信息。
共纳入符合标准的患者235例。本研究经浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准(审批号：2020－326)。
2．随访资料：
从第一原发癌诊断时间开始，通过电子病历系统采集随访资料。235例患者均随访至2020年12月31日，随访时间为13.97~301.44个月，中位随访时间为68.72个月。
3．同时性多原发癌(synchronous carcinoma, SC)和异时性多原发癌(metachronous carcinoma, MC)的定义：
按照病理诊断时间，第一个被诊断的恶性肿瘤定义为第一原发癌，第二个被诊断的恶性肿瘤为第二原发癌，依此类推。第一原发癌与第二原发癌诊断间隔为发病间期，发病间期<6个月者为SC，发病间期≥6个月者为MC。
4．统计学方法：
应用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以中位数表示，组间比较采用秩和检验。计数资料的组间比较采用卡方检验。采用Kaplan－Meier法进行生存分析，绘制生存曲线。发病间期的影响因素分析采用单因素Cox回归模型分析。第一原发癌诊断年龄与发病间期的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α＝0.05。
1．合并结直肠恶性肿瘤MPMTs患者的流行病学特征：
2013年1月至2019年12月浙江大学医学院附属第二医院病理诊断为结直肠恶性肿瘤的患者共5878例，其中男3547例，女2331例。同期MPMTs患者235例，占结直肠恶性肿瘤患者的4.00%(235/5878)，其中男154例，女81例，男女之比为1.90∶1，分别占同期结直肠恶性肿瘤患者的4.34%和3.47%(χ2＝2.75，P＝0.097)。在235例MPMTs患者中，双原发癌215例(91.49%)，三原发癌19例(8.09%)，四原发癌1例(0.43%)。第一原发癌的诊断年龄为21~91岁，中位诊断年龄为64岁。第一原发癌和第二原发癌的诊断年龄分布均主要集中在55~75岁年龄段(图1)，其中第一原发癌诊断年龄在55~75岁的患者占67.7%(159/235)，第二原发癌诊断年龄在55~75岁的患者占68.5%(161/235)。男性和女性患者第一原发癌的中位诊断年龄分别为64和62岁，差异无统计学意义(Z＝－1.82, P＝0.069)。
在235例MPMTs患者中，SC 90例(38.30%)，MC 145例(61.70%)。SC患者中男65例，女25例，MC患者中男89例，女56例，差异无统计学意义(χ2＝2.89，P＝0.089)。SC患者第一原发癌中位诊断年龄为65岁，大于MC患者(62岁，Z＝－2.29，P＝0.022)。
2．合并结直肠恶性肿瘤MPMTs的发病间期：
235例MPMTs患者的发病间期为19.61~27.23个月，中位发病间期为13.25个月，64.26%(151/235)的第二原发癌发生于第一原发癌发病的2年以内，89.36%(210/235)的第二原发癌发生于第一原发癌发病的5年以内。
单因素Cox回归分析显示，性别与发病间期无关(HR＝0.969，P＝0.831)，第一原发癌诊断年龄与发病间期有关(HR＝0.627，P＝0.001；表1，图2)。第一原发癌诊断年龄≤60岁的患者中，51.65%(47/91)第二原发癌发生于第一原发癌诊断后的2年以内，86.81%(79/91)第二原发癌发生于第一原发癌诊断后的5年以内。第一原发癌诊断年龄>60岁的患者中，72.22%(104/144)第二原发癌发生于第一原发癌诊断后的2年以内，90.97%(131/144)第二原发癌发生于第一原发癌诊断后的5年以内。第一原发癌诊断年龄与发病间期呈负相关(r＝－0.224, P<0.001)。
3．结直肠恶性肿瘤的临床病理特征：
235例患者共有结直肠恶性肿瘤病灶257个，其中第一、第二、第三、第四原发癌中分别有147、105、5和0个，SC组和MC组患者分别有103和154个。SC组和MC组患者结直肠恶性肿瘤的肠段分布、TNM分期、病理类型差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。病灶在所有肠段均有分布，TNM分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，病理类型主要为腺癌。
4．合并结直肠恶性肿瘤MPMTs的病灶分布：
结直肠恶性肿瘤病灶共257个，其中两癌均发生在结直肠者20例，三癌均发生在结直肠者1例，两癌均发生在消化系统者107例。肠外病灶共234个，主要分布于肺(48个)、胃(45个)、肝胆(25个)。男性患者157个肠外病灶主要分布于胃(35个)、肺(33个)、前列腺(22个)。女性患者77个肠外病灶主要分布于肺(15个)、甲状腺(12个)、胃(10个，表3)。女性患者位于甲状腺的肠外病灶占比为15.58%，高于男性患者(3.18%，χ2＝11.79, P＝0.001)。SC患者的87个肠外病灶主要分布于胃(28个)、肺(16个)、前列腺(9个)。MC患者的147个肠外病灶主要分布于肺(32个)、肝胆(17个)、胃(17个，表3)。SC患者位于胃的肠外病灶占比为32.18%，高于MC患者(11.56%, χ2＝14.96, P<0.001)；位于甲状腺的肠外病灶占比为2.30%，低于MC患者(10.20%, χ2＝5.07, P＝0.024)。
第一原发癌位于结直肠的147例患者，第二原发癌病灶主要分布于肺(31例)、胃(26例)，结直肠(20例)。除外2例第一原发癌肠段分布不明确的患者，第一原发癌位于直肠(58例)、左半结肠(40例)和右半结肠(47例)患者的第二原发癌分布差异无统计学意义(均P>0.05，表4)。
研究表明，MPMTs在同期恶性肿瘤中的占比为0.4%~3.25%。本研究中，235例合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs占同期收治结直肠恶性肿瘤患者的4.00%，这一相对略高的占比可能与结直肠为MPMTs的好发部位有关。此外，由于部分患者随访时间相对较短，后续随访中可能会有更多患者被诊断为MPMTs，因此上述占比仍可能被低估。本研究结果显示，合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs的男女之比为1.90∶1，SC、MC患者中男性占比均高于女性，与文献报道相似，这可能与消化系统肿瘤好发于男性有关。本组患者第一、二原发癌的发病年龄均集中在55~75岁年龄段，SC患者第一原发癌诊断年龄高于MC患者(65岁和62岁，P＝0.022)，与文献报道相似。
已有的研究显示，MPMTs的发病间期为33.15~68.40个月。在本研究中，MPMTs的中位发病间期为13.25个月(95% CI：19.61~27.23个月)，远短于上述研究的发病间期。本组患者第二原发癌超半数(64.26%)发生于2年内，大多数(89.36%)发生于5年内，发病间期与第一原发癌诊断年龄呈负相关，但相关性较弱(r＝－0.224, P<0.001)。因此，在对肿瘤患者的长期随访中，应警惕多原发恶性肿瘤的发生，并谨慎与肿瘤的转移或复发相鉴别。
MPMTs患者的结直肠恶性肿瘤在所有肠段均有分布，TNM分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，病理类型以腺癌为主。SC、MC患者的结直肠恶性肿瘤在肠段分布、TNM分期、病理类型上差异均无统计学意义(均P>0.05)，与国内外关于消化系统的MPMTs的研究结果相似。
本研究中，两恶性肿瘤均发生在消化系统的患者占45.53%，与国内文献报道相似。有研究显示，合并结直肠恶性肿瘤MPMTs的最常见肠外病灶为胃。本组患者最常见的肠外病灶位于肺和胃，二者比例相近，这提示在对结直肠恶性肿瘤患者的长期随访中，应警惕胃、肺再发原发性肿瘤的可能，尤其是年龄偏大的患者，应警惕同时发生原发性胃癌。Ueno等认为，所有结直肠癌患者术前均应接受胃镜检查，并建议在术后5年内每2年行胃镜检查，这可能与日本胃癌高发有关。
本研究为回顾性研究，仅纳入了单中心研究数据，总体研究时间不够长，近期诊断的患者随访时间较短，随访数据仅限于医院信息系统，因此尚存在一定的局限性。近年来，我们对结直肠恶性肿瘤患者的个人生活习惯、家族史、基因检测等资料的收集逐渐完善，未来将对患者的生活习惯、遗传背景及肿瘤基因突变等进行综合分析，对合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs的发病机制开展更深入和全面的研究。
综上所述，合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs在结直肠恶性肿瘤中有一定占比，男性患者在同期结直肠恶性肿瘤患者中的占比略高于女性，MC患者略高于SC患者。第一、第二原发癌诊断年龄均主要集中在55~75岁，SC患者第一原发癌诊断年龄大于MC患者。合并结直肠恶性肿瘤的MPMTs患者发病间期较合并其他恶性肿瘤的MPMTs短，且与第一原发癌诊断年龄呈负相关。SC和MC患者的结直肠恶性肿瘤在所有肠段均有分布，病理分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，病理类型以腺癌为主，肠外病灶多位于肺和胃。
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