首页 > 文章详情

【35under35】高超医生：享受科研，赢在当下

2023年08月23日

作者：高超

医院：天津医科大学总医院

高超

主治医师

天津医科大学总医院妇产科
博士研究生，天津医科大学与美国MD 安德森癌症中心、维克森林大学医学院联合培养博士生(国家公派)
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
天津市医学会妇科肿瘤分会青年委员
天津市青年科技工作者协会会员
研究方向：子宫内膜癌DNA损伤修复与肿瘤免疫微环境
近5年主持国家自然科学基金青年项目、天津市自然科学基金青年项目及天津市卫健委重点学科项目各一项参与项目获得天津市科技进步一等奖

医生的科研与临床工作是密不可分的，假如一名医生可以从临床中发现问题，进而利用自己的科研思维去尝试着解决，那么这名医生将获得比同龄人更高的成就感。脱离临床的科研是无趣味的，临床科研一定要服务于临床工作才会变得更有意义。科研并不是临床医生的枷锁，医生要学会利用科研，才能享受科研。
作为一名妇科肿瘤医生，经常在临床中遇到不同期别的子宫内膜癌病人，也会遇到目前一些较难解决甚至无法解决的临床问题。比如对于早期子宫内膜癌患者，可能只需要手术治疗，后续甚至不需要辅助化疗等，预后较好。但对于原发性晚期或者复发性子宫内膜癌患者来说，尽管一线治疗仍以化疗为主，但是在标准一线治疗失败后的选择仍然有限。近些年随着以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗正在如火如荼的进行临床试验，公布的结果也非常振奋人心。比如KEYNOTE-146试验结果^[1]指出仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗的总客观缓解率（ORR）达到38.9%，总体疾病控制率（DCR）为84.3%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总生存期（OS）为16.7个月；GARNET试验结果^[2]指出多塔利单抗治疗高微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）和微卫星稳定型（MSS/pMMR）含铂化疗后复发的子宫内膜癌患者，ORR分别为45.5%和15.4%；KEYNOTE-775研究试验^[3]结果指出仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案使MSS/pMMR子宫内膜癌患者中位PFS延长2.8个月，复发或死亡风险降低40%，中位OS延长5.4个月，死亡风险降低32%，ORR提高15.2%。同时对于整体患者人群来说，包括MSS/pMMR和MSI-H/dMMR，中位PFS和中位OS均分别延长3.4个月和6.9个月。这些结果均证实了以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗在晚期或者复发性子宫内膜癌患者的治疗中发挥着重要作用。

PD-1/PD-L1单抗的治疗效果与PD-1/PD-L1的表达密切相关。有研究表明，PD-L1的表达与子宫内膜癌组织分化程度有关，组织分化程度越差，PD-L1的表达越高^[4]。从上述临床试验结果也能看出，尽管PD-1/PD-L1单抗的治疗有效，但其ORR仍没有超过50%。同时临床上甚至有些患者会对PD-1/PD-L1单抗产生治疗抵抗^[5]。因此，如何更好地筛选对PD-1/PD-L1单抗敏感性高的子宫内膜癌患者或者如何提高PD-1/PD-L1单抗的治疗有效率是临床治疗中亟待解决的重点和难点问题，也是目前未被满足的临床需求。

由于PD-1/PD-L1单抗治疗的原理就是阻断免疫检查点PD-1和PD-L1的结合，解除PD-1通路介导的免疫应答机制，调动活化T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。那么我们猜测，如果某种基因的改变可以提高PD-1或者PD-L1的表达，是不是就可以改善肿瘤免疫微环境，从而提高PD-1/PD-L1单抗的治疗有效率呢？此时，针对该问题的探索性科研就会变得有意义，符合临床需求。

假使通过某些分析（如生信分析）指出A基因与子宫内膜癌组织中PD-L1的表达呈负相关性，那么我们可以设计进行一系列的实验来论证假说（见图1）：下调A基因，可以提高PD-L1的表达，增加子宫内膜癌对PD-1/PD-L1单抗的敏感性。

图片32.png 图1 临床假说科研验证简易模式图

简单来说，首先，我们可以利用子宫内膜癌组织标本进行，通过免疫组化或者western blot的方法再次验证A蛋白与PD-L1及其他相关免疫蛋白的相关性。

其次，进行体外实验的设计。利用RT-PCR和western blot的方法检测常见几种子宫内膜癌细胞系中A蛋白和PD-L1的表达量，选取合适的细胞系进行A基因的下调和上调，看PD-L1表达的变化。接下来采取癌细胞与免疫细胞共培养模式，建造与体内类似的肿瘤免疫微环境，通过外源性加入PD-1/PD-L1单抗，再利用CCK-8、LDH细胞毒性实验、流式细胞术等一系列的实验验证下调A基因可以增加子宫内膜癌对PD-1/PD-L1单抗的敏感性。

最后，进行体内实验的设计，利用人源化造血/免疫系统小鼠建立子宫内膜癌移植瘤模型，通过不同的分组设计，验证下调或上调A基因对移植瘤生长及PD-1/PD-L1单抗的影响。

若该一系列的实验结果证实下调A基因可以增加子宫内膜癌对PD-1/PD-L1单抗的敏感性，那么后续可以将A基因作为靶点，提高肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而提高PD-1/PD-L1单抗的治疗有效率。最终使科研成果加快临床转化，回归临床，进而满足临床需求。

总之，临床上的科研工作并不是空中楼阁，而是立足于临床，从临床实际需求出发，以解决实际问题为目的。当代年轻肿瘤医生不仅要积极锻炼临床技能，积累实战经验，还要学会从临床中发现问题，通过观察患者的病情变化、治疗效果和不良反应等，发现一些潜在的问题。通过不断提问和发现，才能为临床科研提供宝贵的素材和思路，努力通过探索性科研使科研成果回归临床，进一步满足临床需求，服务更多的患者。

参考文献

[1] Ackroyd SA, Huang ES, Kurnit KC, Lee NK: Pembrolizumab and lenvatinib versus carboplatin and paclitaxel as first-line therapy for advanced or recurrent endometrial cancer: A Markov analysis. Gynecol Oncol 2021;162(2): 249-255.
[2] Oaknin A, Gilbert L, Tinker AV, Brown J, Mathews C, Press J, et al.: Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer 2022;10(1).
[3] Makker V, Colombo N, Casado Herraez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al.: Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2022;386(5): 437-448.
[4] Mo Z, Liu J, Zhang Q, Chen Z, Mei J, Liu L, et al.: Expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 is associated with differentiation status and histological type of endometrial cancer. Oncol Lett 2016;12(2): 944-950.
[5] Mutlu L, Harold J, Tymon-Rosario J, Santin AD: Immune checkpoint inhibitors for recurrent endometrial cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2022;22(3): 249-258.