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【35under35】宋梦佳医生:探究提高神经母细胞瘤GD2单抗疗效的新策略

2023年08月23日
作者:宋梦佳   
医院:中山大学肿瘤防治中心           

 

宋梦佳
住院医师、助理研究员

中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科
华南肿瘤学国家重点实验室助理研究员
中山大学肿瘤学博士研究生
研究方向:肿瘤免疫微环境及肿瘤免疫治疗
2021 年中山大学优秀毕业生
2021 年中山大学优秀博士学位论文获得者
入选 2022 年博士后创新人才计划
主持国家自然科学基金青年项目
主持第 71 批博士后科学基金面上项目
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员
近 5 年来以第一/通讯(含共同)作者在 Hepatology,Cancer Research, Theranostics,British Journal of Cancer 等学术期刊上发表 SCI 论文 13 篇,累计影响因子 115 分

一、临床需求:

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤,发病率居儿童恶性肿瘤第四位,占儿童癌症死亡率15%,因此被称作“儿童癌王”。NB根据危险分层分为低危、中危和高危组,其中低危和中风险患者的5年生存率接近100%,但是高风险NB患者的5年生存率仅40%左右。NB治疗分为诱导、局部治疗、巩固治疗、维持治疗四个阶段,其中维持治疗期间肿瘤复发或进展是高危组NB治疗面临的最大难题。

双唾液酸神经节苷脂(Disialoganglioside,GD2)是一种细胞外膜酸性糖脂,正常组织中仅存在于外周神经元,中枢神经元以及皮肤黑色素细胞中。GD2作为一种癌胚抗原,在NB肿瘤中高表达。目前,靶向GD2的单抗已在临床中成功应用,并且已经成为高危NB患儿标准治疗的一部分。最新国际儿童肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤协会数据显示,维持期间使用抗GD2抗体治疗可将高危组NB患儿的5年生存率提高至50%以上。然而,仍有接近50%的患儿对GD2单抗无反应。值得注意的是GD2单抗虽已获批上市,但价格十分昂贵。因此,寻找GD2单抗的耐药机制,以提高GD2单抗疗效的新靶点和新联合策略是NB治疗中迫切需要解决的临床问题。

图片30.pngGD2单抗作用机制及临床应用(J Clin Oncol. 2020 Jun 1;38(16):1836-1848.)

二、科研探索思路:

针对GD2单抗治疗前后的NB患者,收集其肿瘤组织标本,进行高通量测序,如单细胞测序、TCR/BCR测序等,整合分析并描绘免疫细胞如T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞、髓源性抑制细胞等亚群和肿瘤细胞亚群图谱。筛选显著差异免疫细胞亚群,鉴定该亚群关键分子标志物。

采用流式细胞术、多通道免疫荧光等方法检测GD2单抗治疗后NB肿瘤组织中关键差异免疫细胞亚群。进一步分析该亚群标志物与GD2单抗疗效及反应率的关系。建立体外模型,明确关键差异细胞亚群的免疫调控作用。分离原代免疫细胞亚群,与其有潜在调控关系的免疫细胞或肿瘤细胞共培养,检测目的细胞的生物学功能和表型,以验证关键差异细胞亚群的免疫调控作用。

建立体内实验治疗模型,探究关键差异细胞亚群及分子标记物与单抗疗效的关系。将从患者体内分离的原代肿瘤组织原位种植到人源化小鼠中,建立原位PDX肿瘤模型,并进行GD2单抗治疗。高通量测序描绘GD2单抗治疗后的PDX肿瘤组织中免疫细胞亚群和肿瘤细胞图谱,分析其与临床标本一致。同时采用流式细胞术、多通道免疫荧光等方法检测GD2单抗治疗后的PDX肿瘤组织中关键免疫细胞亚群的变化。利用不同患者来源的PDX肿瘤模型,对比分析关键免疫细胞亚群与GD2单抗疗效的关系。此外,还可利用此模型探究关键差异细胞亚群及分子标记物为靶点的联合免疫治疗策略。

三、回归临床转化

利用关键免疫细胞亚群及分子标记物预测GD2单抗疗效以及可能获益的人群。分析关键免疫细胞亚群及分子标记物与GD2单抗疗效,患者生存及独立预后的关系,分析亚群与其调控的细胞网络临床相关性。在临床前研究的基础上,进一步探索基于关键免疫细胞亚群及分子标记物的GD2单抗联合免疫治疗方法,为指导NB的精准治疗和建立NB的GD2单抗联合免疫治疗新策略提供重要依据。

四、思路总结模式图

图片31.png