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【35under35】王璐医生：Claudin-18.2：胃癌靶向治疗下一个风口

2023年08月23日

作者：王璐

医院：华中科技大学同济医学院附属同济医院

王璐

主治医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科
德国杜伊斯堡-埃森大学附属医院访问学者
承担国家自然科学基金青年基金、北京白求恩公益基金等6项课题
以第一作者或通讯作者（含共同）在JAMA子刊等杂志发表科研SCI论文10余篇
以第一发明人或专利权人获批专利4项（其中转化1项）
入选湖北省科技厅科技专家库
研究方向：CRLM的基础与临床研究，提出肿瘤微环境IEO和MCIB时空模型、基于人工智能的PSI治疗模式以及RTCi教学法。

Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接，广泛分布于胃、胰腺和肺组织；而Claudin18.2 (CLDN18.2)亚型是一种胃特异性亚型，也是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，因此成为一种临床应用理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。CLDN18.2阳性人群在G/GEJ腺癌中占40%左右，表达阳性意味着将出现一个新的治疗方案供患者选择，有望使患者得到更好的获益。近年来，以CLDN18.2为靶点的药物角逐愈发激烈。

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图1. 以CLDN18.2为靶点的药物研发

CLDN18.2是四次跨膜蛋白,包括四个跨膜结构域(TM1-4)、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环(ECL1和ECL2)。ECL1包含四条β链和一条胞外螺旋(ECH)，ECL2包含一条β链和一个细胞表面暴露的部分跨膜结构域。ECL参与claudin链之间相互作用的形成，并通过两个可变区域形成基于claudin的闸门功能。根据生理学研究，提出了两种闸门功能机制：“孔隙”机制,其中溶质或离子通过由TJ链形成的细胞旁通道,以及“泄漏”机制，溶质可能通过TJ链中的断裂。此外，通过与许多其他信号分子的相互作用，claudin主要作为抑制因子发挥作用，从而影响细胞生长、存活、增殖和分化。

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图2. CLDN18.2蛋白结构

Zolbetuximab是全球最早进入Ⅲ期临床研究的靶向CLDN18.2首创嵌合IgG1单克隆抗体（mAb），可与跨膜蛋白CLDN18.2结合。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径：抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。

SPOTLIGHT研究是Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性的局晚期（LA）不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌的一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要研究终点无进展生存时间(PFS)和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升，相比于安慰剂+mFOLFOX6组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%，两组中位PFS分别为10.61个月和8.67个月, Zolbetuximab+mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%。治疗组和安慰剂组的mOS分别为18.23个月和15.54个月。这是迄今为止在全球III期试验中有关LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者中观察到的最长的OS，PFS亚组分析显示，亚洲人群获益高于非亚洲人群（HR 0.563 vs 0.848），既往接受胃癌切除术的患者获益高于未经手术组 (HR 0.622 vs 0.808)，肠型患者获益优于弥漫型和混合型（HR 0.582 vs 0.756 vs 0.929）, OS亚组分析显示也得到了类似的结果。客观缓解率（ORR）方面，虽然初步描述性分析未显示两组之间有差异，但是通过PFS和OS生存曲线尾部可以看出，研究组的治疗反应似乎更持久。安全性方面，两组总的治疗期间不良事件（TEAE）和严重TEAEs发生率均相似。治疗组最常见的TEAEs是恶心、呕吐，其发生率相对高于对照组，此外，从时间上来说，这些TEAEs相对发生在治疗的较早周期中，在很大程度上仅限于第一个周期，TEAEs在随后的治疗周期中减少。SPOTLIGHT研究的OS是在该类人群的Ⅲ期试验中所观察到的最长mOS。对比CheckMate 649研究中，纳武单抗联合化疗（XELOX或 FOLFOX)延长的PD-L1 CPS≥5 患者mOS也仅为14.4个月。
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图3. SPOTLIGHT研究种OS曲线。Zolbetuximab+mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%。治疗组和安慰剂组的mOS分别为18.23个月和15.54个月。

而另一项GLOW的III期研究评估Zolbetuximab联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或（mG/GEJ）腺癌患者的有效性。GLOW研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究， Zolbetuximab组（n=254）：Zolbetuximab +CAPOX；安慰剂组（n=253）：安慰剂+CAPOX。主要终点是比较两组的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）。研究结果表明，Zolbetuximab组对比安慰剂组的PFS明显实现获益，中位PFS分别为8.21个月vs 6.8个月，1年PFS率为35% vs 19%，达到GLOW研究的主要终点。此外，相较于安慰剂组，Zolbetuximab组的OS显著延长，中位OS分别为14.39个月vs 12.16个月，死亡风险降低了22.9%。关于安全方面，研究的严重不良事件（SAE）Zolbetuximab组 vs 安慰剂组：47.2% vs 49.8%，两组的发生率相近。同时，Zolbetuximab组与安慰剂组最常见的治疗期间不良反应（TEAE）分别是恶心 (68.5% vs50.2%) 、呕吐 (66.1% vs 30.9%) 和食欲下降 (41.3% vs 33.7%)。而且在中国人群的亚组病例分析中，Claudin 18.2单抗联合化疗用于患者的获益会更明显一些，因此Claudin 18.2
单抗可能在中国人群更有价值。

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图3. GLOW研究中OS曲线。相较于安慰剂组，Zolbetuximab组的OS显著延长，中位OS分别为14.39个月vs 12.16个月，死亡风险降低了22.9%。

既往随着免疫治疗等药物的发展，胃癌一线治疗格局已然被改写。CLDN18.2作为一个全新的靶点，为胃癌靶向治疗的突破提供途径。靶向CLDN18.2的单抗Zolbetuximab+化疗方案使mG/GEJ腺癌患者在PFS和OS具有统计学意义的显著改善，令人备受鼓舞，该方案将成为一种新的潜在标准治疗手段，适用于基于生物标志物的CLDN18.2阳性/HER2阴性的局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者，而且亚洲人群获益更高。在肿瘤分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势，相信在不久的将来，针对CLDN18.2阳性胃癌的治疗模式会发生革命性的变化。CLDN18.2单抗的研制与应用的成功提示我们有机会并有必要在进一步了解胃癌生物学的行为和整个的疾病的规律，包括基因学、转录组蛋白质组学等方面去做新的探索，包括新的靶点、更优的免疫治疗联合方案、新的免疫检查点抑制剂等，让mG/GEJ腺癌病人获得最佳的治疗，尽可能延长患者生命。

参考文献

1. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
2. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
3. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022;10(1):38.
4. Sato Y, Okamoto K, Kawano Y, et al. Novel Biomarkers of Gastric Cancer: Current Research and Future Perspectives. J Clin Med. 2023;12(14):4646.
5. Grizzi G, Venetis K, Denaro N, et al. Anti-Claudin Treatments in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Mainstream and Upcoming Strategies. J Clin Med. 2023;12(8):2973.