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【35under35】王晨医生：科研问道，笃行致远 ——举例“PTC超前药敏引导CDK4/6抑制剂联合内分泌方案在HR阳性HER2阴性乳腺癌中新辅助治疗的II期临床研究”说明

2023年08月22日

作者：王晨

医院：中国科学院大学附属肿瘤医院

王晨

主治医师

浙江省肿瘤医院乳腺外科
乳腺外科科主任助理
乳腺外科104病区国家级青年文明号号长
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会秘书
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会委员
浙江省数理医学学会新型生物标志物专业委员会青年委员会委员
从事乳腺癌外科治疗及临床转化研究，至今已发表相关论文17篇，主持院国家自然科学基金培育基金1项。

新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段之一，施行新辅助治疗可以使原发病灶缩小，使疾病降期，令不可手术乳腺癌转化为可手术乳腺癌，令不能适合行保乳手术的患者获得更多保留乳房的机会，从而提升患者的预后和生活质量，同时新辅助治疗也是一个“药敏”过程，治疗期间能通过观察可测量病灶来评估治疗的效果。但临床上，新辅助治疗并不是所有乳腺癌患者的灵丹妙药，尤其是对HR+HER2-这一类型乳腺癌患者，这部分患者占比最多，约有一半的人数，但是新辅助效果最差，pCR率最低，仅为5%~15%。根据CSCO、CBCS等国内权威指南，推荐这部分患者以蒽环、紫衫为基石的方案行新辅助化疗，以第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor ，AI）方案行新辅助内分泌治疗。但究竟涉及到具体患者该如何选择最佳的个体化方案，我们其实缺乏精准的指导。

针对这一未被满足的临床需求，既往研究也从各个角度进行不断地探索，寻找突破口。包括对需要新辅助治疗的HR+HER2-乳腺癌患者做进一步的分层，寻找最佳的生物标志物，在新辅助治疗前使用预测工具等等方式，但研究结果均不十分理想。

通过文献查阅同时结合课题组既往研究，我们发现微肿瘤 PTC 模型（patient-derived tumor-like cell clusters, PTC）或许是一个不错的办法，并且尚无相关的研究发表。微肿瘤 PTC 模型是患者来源的肿瘤组织样本，经过剪切、消化、增殖，将肿瘤细胞和肿瘤基质细胞组装后形成的 3D 微球，包含多种肿瘤组织来源细胞：肿瘤上皮细胞、肿瘤干性细胞、成纤维细胞、免疫细胞等，可在一定程度上模拟肿瘤微环境，高度还原肿瘤组织病理、遗传和功能特征。相较传统的PDX模型，微肿瘤 PTC 模型构建和药敏检测速度更快，约2周时间可以有实验结果，且模型构建的成功率更高。有团队采用微肿瘤 PTC 药敏检测模型进行临床双盲验证，对入组并成功获得微肿瘤PTC 模型的乳腺癌患者，采用影像学结合 M&P 分级系统评估临床疗效，微肿瘤 PTC 药敏检测结果与临床疗效评估的一致性达到了 91.4%，行病理评估的同期验证，对于化疗无效患者的预测率达到了 87.5%。这对乳腺癌患者的精准治疗具有重要的临床意义。现该团队的相关研究成果已发表于Science Translational Medicine。

目前，这项技术已逐渐转化为临床所应用。在与外单位合作下，本课题组前期已经开展了一项基于 PTC 超前药敏引导方案的 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗的 II 期随机对照临床研究，目前研究数据正在整理中，研究期间，课题组已申请了两项国家级专利，我们具备成熟的条件去进行下一步的科研探索。

近来monarchE、NATALEE这些全球多中心前瞻性的大型临床研究显示：CDK4/6抑制剂在辅助强化阶段能显著改善HR+HER2-高危乳腺癌患者的预后。那么，CDK4/6抑制剂是否可以尝试应用在新辅助治疗中？我们似乎在方案中又多了一项新的选择。

我们计划发起一项II期临床研究：HR+HER2-乳腺癌新辅助治疗前应用PTC模型行CDK4/6抑制剂药敏检测，探索PTC筛选和指导该部分患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌新辅助治疗的可行性。

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我们计划入组cT1-4N0-3M0拟行新辅助治疗的HR+HER2-乳腺癌患者，治疗前进行原发灶活检并构建PTC模型，行CDK4/6抑制剂药敏检测。符合药敏有效杀伤（药物处理7天后PTC面积与加药前面积之比PA<0.7时，代表细胞杀伤效率≥30%，表示微肿瘤PTC对该药物具有敏感性，反之，认为不敏感）入组至瑞波西利400mg po QD d1-21并联合内分泌（AI，绝经前加卵巢功能抑制剂），对于药敏稳定或耐药的患者进行常规新辅助化疗（蒽环联合紫衫方案）。最终比较两组的客观缓解率、病理完全缓解率和3年无浸润复发生存率。

以上，举例说明了一项对“未被满足的临床需求”，我们可以通过查阅文献，了解前沿的研究动态，分析他人的长处和不足，通过结合一些有转化条件的基础研究，设计并发起IIT研究进行探索，根据研究的结果，最终回归临床，满足临床需求。遗憾的是，目前上述研究仍在起步阶段，不能提交一张完美的答卷。科研道路漫漫，吾将上下而求索。

参考文献

1. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986. PMID: 24529560.
2. Yin S, Xi R, Wu A,et al. Patient-derived tumor-like cell clusters for drug testing in cancer therapy. Sci Transl Med. 2020 Jun 24;12(549):eaaz1723. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz1723. PMID: 32581131.
3. 王晨，宣浩军，俞星飞等.用于PTC药敏检测的试剂混合物及其混合方法和用途.专利号[ ZL 2023 1 0430282.8]. 2023.08.01.
4. 俞星飞，覃江江，王晨等. PTC微肿瘤模型的构建方法.专利号[ ZL 2023 1 0246757.8].2023.04.14.