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【35under35】曾芙蓉医生：晚期黑色素瘤的免疫治疗：谁才是王牌组合？

2023年08月22日

作者：曾芙蓉

医院：中南大学湘雅医院

曾芙蓉

副研究员

中南大学湘雅医院肿瘤科
iMeta青年编委，Frontiers in oncology客座编辑，STTT等多个SCI杂志特邀审稿人。
主要从事黑色素瘤的基础与临床转化研究。以第一/通讯作者共发表SCI论文33篇；高被引论文1篇，其中IF大于30分4篇，IF大于10分16篇，累计总影响因子400+，总被引次数800+，H指数12，代表杂志包括《Sci Transl Med》，《J Hepatol》,《J Med Virol》，《Redox Biol》，《J Infect》，《Theranostics》，《Clin Transl Med》、《PNAS》及《Exp Mol Med》等。
主持国家自然科学基金青年科学基金项目、中国博士后科学基金站中特别资助、湖南省自然科学基金青年科学基金项目各一项。

肿瘤免疫及靶向治疗改善了部分黑素瘤患者的预后，但也伴随着耐药的出现。近年来，免疫联合治疗研究的突破很大程度上促进了晚期黑色素瘤患者的临床获益，然而免疫相关的毒副反应也随之增加。在免疫治疗时代，谁才是王牌组合？

1. 抗CTLA-4联合抗PD-1

CheckMate-067研究为黑色素瘤的免疫联合治疗打开了新世界的大门¹。该研究比较了在晚期黑色素瘤患者中，纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）（4周期）+NIVO单药维持，相较于NIVO单药以及IPI单药治疗的有效性及安全性。目前最新随访数据已达6.5年，双免联合组中位总生存时间长达6年（72.1个月），明显优于NIVO单药组（36.9个月）与IPI单药组（19.9个月）。双免联合组的中位无治疗间隔长达27.6个月，也明显优于NIVO单药组（2.3个月）与IPI单药组（1.9个月）²。这是迄今为止免疫联合治疗随访时间最长的Ⅲ期研究，也是迄今为止报道的黑色素瘤免疫治疗的最长中位总生存时间。然而该临床研究排除了临床预后较差的患者如眼/葡萄膜黑色素瘤、脑转移黑色素瘤以及ECOG PS≥2的黑色素瘤患者，且缺乏各类临床亚型之间的分析。

最新的一项CheckMate-401研究则填补了各种临床类型晚期黑色素瘤安全性及有效性的数据空白，发现NIVO联合IPI + NIVO单药维持在各类亚型中仍具有临床获益。数据截止时，所有患者的中位总生存时间为21.6个月，24个月OS分别为63%（所有黑色素瘤）、71%（皮肤黑色素瘤）、44%（ECOG PS=2的黑色素瘤）、71%（脑转移黑色素瘤）、36%（眼/葡萄膜黑色素瘤）、38%（黏膜黑色素瘤）和47%（肢端黑色素瘤）³，这无疑更加坚定了免疫联合在晚期黑色素瘤治疗中的地位。然而，无论是CheckMate-067还是CheckMate-401研究，免疫联合组3-4级TRAEs发生率高达60%，CheckMate-401研究中有33%的患者因药物毒性在前12个月内停止了治疗。因此，新的免疫联合治疗策略仍有待探索。

2. 抗LAG3联合抗PD-1

自2021年ASCO会议首度亮相以来，RELATIVITY-047研究一直是各大会议聚焦的明星。该研究对比了LAG3单抗（Relatlimab， RELA）联合NIVO对比NIVO单药治疗晚期黑色素瘤患者的有效性及安全性。结果表明，RELA 联合 NIVO组中位PFS为10.1个月，明显优于NIVO单药组（4.5个月），12个月的PFS分别为47.7%（RELA联合NIVO组）、36.0%（NIVO组），且在LAG-3≥1%的患者中效果更好4。但由于随访时间有限，各亚组的结果及生存获益还有待于进一步研究。此外，该研究报告双免联合组3-4级TRAEs仅18%，安全性相较于NIVO + IPI大大提升，但NIVO组3-4级TRAEs在此研究中仅为9.7%，也远低于CheckMate-067研究中NIVO组3-4级TRAEs发生率（24%）^{3, 4}。因此，RELA+NIVO与NIVO+IPI联合的直接对比研究才能让两种方案更具有可比性。

3. 抗TIM3联合抗PD-1

于2022年ASCO大会首次亮相的Amber研究是评估TIM3单抗（Cobolimab）联合PD-1单抗（Dostalimab）治疗晚期黑色素瘤的I期临床研究。在该研究1c和1e子研究纳入的28例黑色素瘤患者中，12例患者获得PR（42.9%），初步显示出不错的疗效。但该研究目前还处于剂量爬坡期，其长期疗效与安全性仍有待于进一步研究⁵。

4. 展望

目前双免治疗黑色素瘤的临床研究绝大多数以欧美人群为主，对于黑色素瘤，我们国家与欧美人群有较大的差异。我们国家黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，而欧美人群黑色素瘤绝大部分原发于皮肤，其发病机制、生物学行为、治疗方法及预后有很大的差别⁶。从CheckMate-401研究我们可以发现，NIVO联合IPI + IPI单药治疗对于肢端黑色素瘤及黏膜黑色素瘤的效果相对较差。在我们国家，化疗与靶向仍在晚期黑色素瘤患者的治疗中起着举足轻重的作用，因此，探索基于中国人群的黑色素瘤的治疗方案迫在眉睫。

双免疗法带来临床获益的同时，由于两种药物的叠加，相应的不良反应事件也随之上升。因此，研发同时靶向两个分子的双特异性抗体，既可以达到抗肿瘤的效果，又能减少毒副作用，也成为了抗肿瘤新药研发的方向。卡度尼利单抗（同时靶向PD-I和CTLA-4），已获批于复发及转移性宫颈癌（无论PD-L1表达阳性或阴性）的一线治疗⁷，理论上也有望能为晚期黑色素瘤患者带来福音。此外，同时靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体也可能将会是免疫治疗的新突破。

谁才是晚期黑色素瘤的王牌组合，需要时间和实践的检验。我们期待未来免疫治疗的联合应用能为晚期黑色素瘤患者带来更大的福音。

参考文献

1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. Jul 2 2015;373(1):23-34. doi:10.1056/NEJMoa1504030
2. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. Jan 10 2022;40(2):127-137. doi:10.1200/JCO.21.02229
3. Dummer R, Corrie P, Gutzmer R, et al. First-Line, Fixed-Duration Nivolumab Plus Ipilimumab Followed by Nivolumab in Clinically Diverse Patient Populations With Unresectable Stage III or IV Melanoma: CheckMate 401. J Clin Oncol. Aug 10 2023;41(23):3917-3929. doi:10.1200/JCO.22.02199
4. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. Jan 6 2022;386(1):24-34. doi:10.1056/NEJMoa2109970
5. Falchook GS, Ribas A, Davar D, et al. Phase 1 trial of TIM-3 inhibitor cobolimab monotherapy and in combination with PD-1 inhibitors nivolumab or dostarlimab (AMBER). Journal of Clinical Oncology. 2022/06/01 2022;40(16_suppl):2504-2504. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2504
6. Farshidfar F, Rhrissorrakrai K, Levovitz C, et al. Integrative molecular and clinical profiling of acral melanoma links focal amplification of 22q11.21 to metastasis. Nat Commun. Feb 23 2022;13(1):898. doi:10.1038/s41467-022-28566-4
7. Wu X, Ji J, Lou H, et al. Efficacy and safety of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA4 bi-specific antibody, in previously treated recurrent or metastatic (R/M) cervical cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase II trial (075). Gynecologic Oncology. 2022/08/01/ 2022;166:S47-S48. doi:https://doi.org/10.1016/S0090-8258(22)01293-8