首页 > 文章详情

【35under35】万超医生：关于“FRAIL-IMMUNE(GORTEC 2018-03)”的思考 ——复发/转移头颈鳞癌治疗方案的迭代优化

2023年08月21日

作者：万超

医院：华中科技大学同济医学院附属协和医院

万超

主治医师

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科
湖北省细胞外囊泡学会委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤学博士、博士后。师从杨坤禹教授，多年来致力于肿瘤放疗与免疫治疗基础与临床研究，以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论文11篇，包括Science Advances、Advanced Science、JCI Insight等国际权威杂志，总被引 305次，单篇最高被引 120 次，其中包括Nat Rev Clin Oncol等杂志的多次正面引用。授权国家发明专利1项。

根据2022年全国癌症报告，我国头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）新发病例超过79,000例，死亡超过40,000例。因其症状隐匿，HNSCC难以早期发现，约60%的患者发现时已是局部晚期^[1]。尽管目前局部晚期HNSCC治疗取得了重大进展，仍有超过50%的患者治疗后发生复发或转移，这类患者即为复发/转移HNSCC（R/M HNSCC），预后不佳。

近年来，免疫治疗给R/M HNSCC的治疗带来了革命性的进展。2023年召开的ASCO会议上，多项与HNSCC相关的临床研究成果参与了口头或壁报展示。笔者分享对FRAIL-IMMUNE(GORTEC 2018-03)研究（以下简称FRAIL研究）的个人学习心得及思考。

众所周知，KEYNOTE-048研究是HNSCC领域最重要的具有划时代意义的临床研究，其研究结果于2018年首次公布，证实了帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗R/M HNSCC的优异疗效。然而，帕博利珠单抗联合铂类+5-FU方案的III级以上副反应率较高（85%），因此限制了该方案在部分患者（如顺铂不耐受）中的应用^[2]。FRAIL研究关注的正是KEYNOTE-048研究中未重点关注的顺铂不耐受的患者。为进一步减轻免疫联合化疗的毒副作用，研究者对化疗及免疫治疗药物组合进行了优化。在化疗药物选择方面，研究者选择了疗效相当，但毒副作用更低的“紫杉醇+卡铂”组合；在免疫治疗药物选择上，也选择了副作用可能更低的PD-L1抑制剂，避免了因PD-L2抑制可能带来的毒副作用。研究结果证实度伐利尤单抗联合“紫杉醇+卡铂”（每周方案）副反应更轻，疗效更好，该方案可能成为复发/转移HNSCC一线治疗方案。此外，该研究为下一步进行III期RCT研究提供了依据。

笔者认为本研究具有以下3个亮点：

① 该研究选择了KEYNOTE-048研究未重点关注的顺铂不耐受的患者。在我国，头颈鳞癌发病仍然以中老年人为主，合并其他严重疾病的患者比例较高。本研究与KEYNOTE-048均基于“化疗+免疫”的研究思路，然而本研究将化疗药物调整为耐受性更好的“紫杉醇+卡铂”（每周方案），兼顾了顺铂不耐受的患者，具有重要的临床意义。

② 该研究选择了PD-L1抑制剂，亦有可能提高患者的耐受性。由于PD-1抑制剂能同时抑制PD-L1和PD-L2，可能具有更高的免疫治疗相关副反应。本研究采用PD-L1抑制剂，可能进一步提高本研究方案的耐受性。

③ 更低的副作用，更好的疗效。度伐利尤单抗联合“紫杉醇+卡铂”（每周方案）副反应相较于KEYNOTE-048更轻，且疗效更好。但该研究入组患者较少，仍需III期RCT研究验证。

个人对本研究的思考：

“靶向治疗+免疫治疗”对铂难治的R/M HNSCC是否具有更好的疗效及安全性？

尽管KEYNOTE-048研究结果表明，PD-1抑制剂单药或联合化疗均优于传统的化疗联合抗EGFR的靶向治疗。但在临床工作中，R/M HNSCC患者治疗仍然存在未满足的临床需求。首先，PD-1抑制剂单药治疗有效率仍有待提高；其次，部分患者化疗耐受性较差。因此，如何同时提高PD-1抑制剂的有效率及患者治疗耐受性是十分值得研究的问题。

多年来，西妥昔单抗一直是EGFR过表达R/M HNSCC治疗的一线用药。其能竞争性抑制EGF和其他配体（如TNF-α）与EGFR的结合，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。此外，西妥昔单抗结合肿瘤细胞后，激活NK细胞介导的ADCC作用及巨噬细胞介导的ADCP作用，进而活化抗肿瘤免疫反应[3]。然而，西妥昔单抗在激活抗肿瘤免疫的同时，也能激活免疫负反馈调节。例如，西妥昔单抗治疗后，巨噬细胞的PD-L1表达会上调^[3]。从西妥昔单抗的抗肿瘤机制来看，其与PD-1/PD-L1抑制剂具有协同协同效应。

那么，在临床实践中，西妥昔单抗能否提高PD-1抑制剂有效率，同时实现去化疗化，进而提高R/M-HNSCC治疗的耐受性呢？

事实上，免疫治疗联合靶向治疗在铂难治的R/M HNSCC患者中也取得了多项进展。帕博利珠单抗联合西妥昔单抗在铂难治的R/M HNSCC患者中进行了探索（NCT03082534）。其研究结果显示，西妥昔单抗与帕博利珠单抗联合治疗使患者获益显著，入组患者中位生存时间（mOS）达18.4个月，中位无进展生存时间（mPFS）达6.5个月，客观缓解率（ORR）达45%，且患者OS、PFS获益与PD-L1 CPS评分无相关性，其安全谱与耐受性也较高^[4]。另一方面，西妥昔单抗联合纳武利尤单抗用于接受过≥1次治疗后进展或初治的R/M HNSCC患者II期临床研究(NCT03370276)，也得出了令人振奋的研究结果，其中经治患者的中位OS为11.4个月，初治患者中位OS达20.2个月^[5]。在国产原研的PD-1抑制剂与西妥昔单抗联合方面，郭晔教授领衔的“特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗铂难治性R/M-HNSCC患者疗效和安全性的 Ib/II 期临床研究”研究结果也十分令人振奋，入组患者客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）为100%，中位反应持续时间（DOR）5.1个月，疗效满意，且患者耐受性好，首批入组的12例患者未发生III级及以上治疗相关不良反应(TRAE)或免疫相关不良反应（IRAE）。

由以上研究可以看到，“靶向治疗+免疫治疗”治疗方案兼具高效低毒的优势，更能满足R/M HNSCC患者的临床需求，且特别适合化疗不耐受的患者。这一组合在未来可能作为患者长期使用并且维持治疗的治疗方案，应用前景广阔。然而，目前“靶向治疗+免疫治疗”治疗R/M HNSCC尚缺乏前瞻性III期RCT研究结果，还需进一步临床探索。

参考文献

1. Chow LQM: Head and Neck Cancer. The New England journal of medicine 2020, 382(1):60-72.
2. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G, Jr., Psyrri A, Basté N, Neupane P, Bratland Å et al: Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet (London, England) 2019, 394(10212):1915-1928.
3. Ferris RL, Lenz HJ, Trotta AM, García-Foncillas J, Schulten J, Audhuy F, Merlano M, Milano G: Rationale for combination of therapeutic antibodies targeting tumor cells and immune checkpoint receptors: Harnessing innate and adaptive immunity through IgG1 isotype immune effector stimulation. Cancer treatment reviews 2018, 63:48-60.
4. Sacco AG, Chen R, Worden FP, Wong DJL, Adkins D, Swiecicki P, Chai-Ho W, Oppelt P, Ghosh D, Bykowski J et al: Pembrolizumab plus cetuximab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: an open-label, multi-arm, non-randomised, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2021, 22(6):883-892.
5. Chung CH, Li J, Steuer CE, Bhateja P, Johnson M, Masannat J, Poole MI, Song F, Hernandez-Prera JC, Molina H et al: Phase II Multi-institutional Clinical Trial Result of Concurrent Cetuximab and Nivolumab in Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2022, 28(11):2329-2338.