北京医院 肿瘤内科
肿瘤学博士
北京协和医学院优秀毕业生 优秀研究生
中国大学生自强之星
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
2023年肺癌青年学术峰会暨北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会第七届学术年会 乘风破浪 独树医帜—青年医师演讲比赛一等奖
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会“Meta Power 2023肺癌多学科病例大赛”北京赛区 个人MVP奖
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会“Meta Power 2023肺癌多学科病例大赛”北京赛区 团队第二名
北京医院2022年青年教师讲课比赛一等奖
北京大学第二十二届青年教师基本功比赛(医科类)三等奖
主要致力于肺癌等胸部肿瘤规范化、个体化多学科综合治疗及相关研究
以第一作者发表中、英文论文19篇
发明获批实用新型专利3项
参编著作6部
获世界肺癌大会口头演讲汇报
主持前瞻性临床研究2项,参与多项临床研究
荆棘丛生
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌常见的一种病理类型,局部晚期(III期)NSCLC约占整体的1/3,是肺癌所有分期中最具异质性的一个亚群。III期NSCLC的治疗向来是兵家必争之地,尽管有着肿瘤内科、胸外科以及放疗科等多学科综合治疗手段的组合参与,5年总生存率(overall survival, OS)仍仅为13-36%。手术是可切除NSCLC患者首选的治疗方式,即使患者接受了完全性切除手术,但30-55%的患者会出现疾病复发并死于疾病,远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。为了改善患者的长期生存,开展围手术期治疗可以在一定程度上改善III期NSCLC患者预后。围术期化疗几经尝试,将患者5年生存率提高5%左右[1,2]。随着精准诊疗的出现,ADAURA等研究确立了辅助靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC的治疗地位[3,4]。而对于驱动基因阴性NSCLC,围手术期免疫治疗的优势和地位逐渐突出和明确。
千年幽谷一灯明
2018 年10月1日,在这个举国同庆的日子,诺贝尔生理学奖和医学奖正式公布,花落免疫治疗领域,授予美国科学家James Allison教授和日本科学家Tasuku Honjo教授,以表彰他们发现了抗肿瘤“免疫检查点疗法”。这个消息让人振奋,不仅仅是因为免疫治疗现在已经是国内外研究热点,更是因为它的出现将抗癌史推向一个新的里程碑。其实早在上世纪90年代,我国的陈列平教授团队就已率先发现了B7-H1分子,也就是我们后来说到的程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1),并证明它在肿瘤免疫逃逸过程中扮演了重要角色;2002年,他的团队又发现通过抑制程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)与PD-L1的结合,能够增强免疫系统的抗肿瘤能力。科学家们的付出和取得的突破性贡献直接推动了以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫疗法的开发,彻底改变了癌症的治疗格局。
对于驱动基因阴性NSCLC,以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗及以免疫联合治疗策略的出现为肺癌的治疗注入新鲜血液,开启了肺癌治疗的新纪元,不仅仅成功覆盖晚期肺癌一线、后线治疗,还进入局部晚期肺癌的辅助治疗,并在新辅助治疗中的应用价值也呼之欲出。近几年,随着免疫治疗在NSCLC晚期一线地位的巩固,以CheckMate 816等系列研究为代表的NSCLC围术期免疫治疗证实了免疫治疗关口前移的可行性,开启了围手术期 NSCLC 免疫治疗时代的序幕,但仍然存在着诸多问题亟待进一步探究。近两年陆续报道了NSCLC 围手术期免疫治疗研究数据,本文将聚焦于这些研究进展及展望予以探讨。
图1:NSCLC围手术期治疗模式的发展史
“一体两翼”,披荆斩棘”
围手术期以病患的临床疗效为主体,配合两翼,即新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗,不断在抗癌的道路上披荆斩棘。
(一)新辅助免疫治疗
以CheckMate 816 为代表,并作为首个新辅助免疫治疗Ⅲ期随机对照的多中心临床研究,研究结果显示相较于新辅助化疗,新辅助免疫纳武利尤单抗联合化疗可显著提升患者病理完全缓解 (pathologic complete remission, pCR )率 (24.0% vs. 2.2%,OR= 13.94,P<0.0001)并延长无事件生存期(event-free survival,EFS)(中位 EFS:31.6个月 vs. 20.8 个月,HR=0.63,P=0.0052)[5-7],今年ELCC再次更新了3年EFS结果,显示生存获益仍在继续,并在所有亚组中均观察到一致的获益趋势,逐年的研究结果均证明新辅助免疫治疗无论在短期疗效还是长期生存方面均可以带给患者获益。此外,今年ELCC会上还公布了基于不同分期及基线肿瘤不同炎症状态的分层分析结果,结果提示分期相对较晚或基线肿瘤高炎症状态的患者多可能是免疫治疗优势潜在获益人群[8]。
图2:CheckMate 816研究-分期相对较晚的NSCLC从新辅助免疫治疗获益相对更明显
图3:CheckMate 816-基线肿瘤高炎症状态或可提示新辅助免疫联合化疗的EFS获益更长
近年,越来越多的免疫新辅助研究显现出阳性结果,为可切除NSCLC带来获益。但新辅助免疫治疗的临床应用还有很多值得思考:
1.基于目前已有的不同因素的分层分析是否可以有效筛选免疫治疗相关特异性标志物以更好筛选免疫优势人群?
也就是说,基于目前研究中所提及的患者不同的分期或基线炎症状态提示不同的免疫获益程度,是否确实可以认为分期相对较晚及基线高炎症状态人群是免疫治疗潜在获益人群值得更进一步的临床探索。在CheckMate 816 研究的结果中可以看到不同病理类型,即非鳞癌患者和鳞癌患者均有不同程度的获益(非鳞癌 EFS HR=0.50,95%CI:0.32~0.79;鳞癌 EFS HR=0.77,95%CI:0.49~1.22),然而不同病理类型之间存在的生物学行为差异,是否会对免疫获益方面造成影响亦值得思考。
2. PD-L1、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)作为免疫治疗常用的生物标志物,在新辅助治疗中是否具有同样的指导意义?
在CheckMate 816 研究中,PD-L1<1%、1%~49% 和≥50%的人 群 EFS的HR 分 别 为 0.85( 95%CI: 0.54~ 1.32) 、0.58(95%CI:0.30~1.12)和 0.24(95%CI: 0.10~0.61),患者获益和 PD-L1 表达水平呈现出较好的一致性。然而我们都知道,对于PD-L1≥50%的人群是免疫治疗单药治疗的优势人群,但是在当前“免疫+化疗”的主流模式下,PD-L1检测是否对新辅助免疫治疗具有更重要的靶标意义,同时结合循环肿瘤基因(circulating tumor DNA, ctDNA)/微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)动态监测,是否可以为患者提供临床是否添加化疗的策略选择依据和预后判断,有待进一步的基础研究推动及临床研究探索。
3. 免疫新辅助治疗应在治疗多少周期时给予局部干预最为合适?
新辅助免疫治疗的优势是实现更强化的局部降期,并同步实现全身复发转移的有效控制。多数研究中患者接受为3个周期的新辅助免疫治疗,具体使用几个周期最优尚无定论。同时neoSCORE对比了3周期对比2周期MPR率提升14.5%[9],因此,术前新辅助免疫治疗周期数从起始阶段的2~4周期升级到3~4周期,并结合临床综合评估进行最恰当的周期数选择。总之,目前认为,治疗周期数的增加应更关注于全身疗效及总生存期,同时防范相关严重不良反应事件的发生,平衡周期数与疗效两者的关系,控制短期风险,获得长期疗效是周期数选择的关键节点。同时,治疗周期数的增加,是否会达到更多的pCR/cCR,实现更强的MRD的清除并实现术后长期生存,有待进一步临床研究和真实世界大数据验证。
4. pCR 和MPR常作为新辅助免疫治疗患者生存的替代终点,然而替代指标究竟是否可转化为生存获益呢?
这个问题尚缺乏大样本的研究证实。以2021 年 ASCO 年会上公布的 CheckMate 816 研究中 pCR 与 EFS 的相关性分析结果为例,显示 pCR患者 EFS 获益较非 pCR 患者更多(中位 EFS:NR vs. 27.8 个月,HR=0.18, 95CI%: 0.07~0.46),且与患者基线分期无关;同时也观察到 MPR 患者较非 MPR 患者生存获益更多(中位 EFS: 31.6 个月 vs. 25.1 个月,HR=0.21,95%CI: 0.11~0.41),分析结果支持将 pCR 和 MPR 作为新辅助免疫治疗患者 EFS 获益的早期预测指标,但OS数据尚未回报,仍需要更长时间的随访才能判断新辅助免疫治疗是否真正能够带来 OS获益。
(二)辅助免疫治疗
免疫在辅助治疗方面,以IMpower010为代表的首个免疫检查点抑制剂用于辅助治疗的Ⅲ期临床研究,其结果早在2021 年 ASCO年会首次公布,研究证实阿替利珠单抗术后辅助治疗可显著改善 PD-L1≥1% 的Ⅱ~ⅢA 期 NSCLC 患者的无病生存期(disease-free survival,DFS),中位 DFS为 NE vs. 35.3 个月(HR:0.66,95%CI: 0.50~0.88, P=0.004),研究认为免疫辅助治疗可以显著降低患者的复发及死亡风险[10,11]。在次年的ESMO 线上会议公布了KEYNOTE-091的研究结果,结果显示帕博利珠单抗相较于安慰剂显著改善了全部患者的 DFS(中位 DFS:53.6 个月 vs. 42.0 个月,HR=0.76,95%CI:0.63~0.91,P=0.0014)[12],但最初分层分析结果在PD-L1≥50%人群中显示阴性获益,认为是安慰剂在PD-L1高表达人群超常发挥的结果,但也给我们启示应对临床研究保持更多的个性化思考,而KEYNOTE-091在今年ASCO上更新了最新研究结果,显示在不同PD-L1分层人群均显示出DFS获益,所以综合来看,患者 PD-L1 表达水平对辅助治疗的指导意义仍有待考究。同时,辅助免疫治疗亦存在很多值得思考的问题:
1. 是否所有的患者都适合免疫辅助治疗?
就像KEYNOTE-091在今年ASCO中公布的基于KRAS状态的分层分析,显示不论有无KRAS突变均可以显示DFS获益[13],但未来是否应将相同分期的人群基于不同KRAS突变或其他可疑预后危险因素做对比性分析更值得思考。
2. 免疫辅助治疗标志物的选择?
R0切除术后患者的辅助治疗在没有实体肿瘤残存的情况下,又应给予什么指标选择免疫治疗呢?是不是可以依据MRD的阴性或阳性为这部分患者分层分析呢?术后定期MRD的动态监测其变化趋势对术后的复发预警又有多大程度的指向性意义均值得我们更深入的探索。
3. 第三,患者选择了辅助免疫治疗,都应该按照临床试验中维持1年吗?免疫治疗又是不是越久越好呢?
今年发表在JAMA oncology上的一篇研究结果显示超过2年的免疫治疗并未较不超2年的免疫治疗有更好的生存获益[14]。所以未来是不是可以根据阶段性PET-CT检查或MRD监测结果更精准指导辅助免疫治疗的维持时间亦值得思考。最后,跟新辅助免疫治疗中的问题类似,目前用于免疫辅助治疗的研究终点多为DFS,有转化为OS获益的趋势,但真正OS的数据尚不成熟,而DFS究竟能否转化为OS获益同样值得更长的随访时间来证实。
“夹心饼”模式,相得益彰
围手术期免疫治疗具有鲜明的治疗特征,术前可以带来明确的肿瘤免疫应答,术后可以更进一步消灭肿瘤的微小残存病灶,新辅助免疫或辅助免疫已被初步证实能够改善患者的EFS及DFS,那么新辅助免疫与辅助免疫的联合能否进一步达到1+1≥2的效果?未来免疫新辅助-手术-免疫辅助的夹心式治疗策略会不会是围手术期驱动基因阴性NSCLC的主要治疗策略值得期待。众望期待的KEYNOTE-671的研究结果在今年ASCO上公布,双主要研究终点显示,新辅助帕博利珠单抗联合化疗→手术→辅助帕博利珠单抗(直到1年) vs. 新辅助化疗→手术两组中位EFS分别为NR vs. 17.0个月,HR=0.58(95% CI 0.46~0.72,P<0.0001),OS终点尚未达到;双次要研究终点显示:MPR率(30.2% vs 11.0%,P<0.00001)和pCR率(18.1% vs 4.0%,P<0.00001)均明显在新辅助免疫-手术-免疫辅助“夹心饼”式治疗中明显提高[15]。
承前启后
对比帕博利珠单抗仅用于辅助治疗的KEYNOTE-091研究,辅助免疫治疗可提高患者DFS的HR为0.76,而KEYNOTE-671研究中采用“夹心饼”模式可较对照组延长患者EFS的HR为0.58,侧面反应了新辅助免疫治疗是对可切除NSCLC的重要作用。
同时,对比纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗的CheckMate 816研究中未达到pCR患者EFS的HR为0.84,而KEYNOTE-671研究中未达pCR患者EFS的HR为0.69,一定程度上是否也可以表明免疫辅助治疗对未达pCR患者还是有必要的值得思考。但我们也不难发现,免疫治疗在新辅助和辅助双重加持的情况下的整体EFS的HR获益竟还没有超过CheckMate 816研究中仅有新辅助免疫的EFS获益,除去研究的背后相关因素的干扰,而究竟多少人群可以切实从免疫治疗“夹心饼”模式中获益值得更多的研究探索。
此外,对KEYNOTE-671研究的人群基线特征分析我们可以看到,该研究中还纳入少量EGFR/ALK突变患者,这部分患者的亦可以从这种治疗模式中取得EFS获益,这是否意味着对于可切除NSCLC患者在术前可免于基因检测,可切除NSCLC的治疗未来是否有可能进行个体化减法亦值得思考。
总结
NSCLC 围手术期免疫治疗的证据日渐更新,以新辅助、辅助或联合治疗模式的免疫治疗能够为可切除NSCLC带给不同程度的短期或长期获益。但仍然存在着许多值得关注和探索的问题,方兴未艾,免疫治疗的未来已来,期待免疫检查点抑制剂助力更多NSCLC长生存,切实实现从肿瘤中治愈!
1. Pignon JP, Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
2. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Lancet. 2014;383(9928):1561-71.
3. Roy S. Herbst,et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resectedEGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIAnon-small cell lung cancer (NSCLC).2023 ASCO, abstract LBA 3#.
4. Wu YL, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.
5. Patrick MF, et al. Abstract CT003: Nivolumab
(NIVO)+platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs. chemo as
neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell
lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial[J]. Cancer
Res, 2021, 81(13_Suppl):CT003.
6. Nicolas G, et al. Abstract CT012: Nivolumab (NIVO)+platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs. chemo
as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell
lung cancer (NSCLC): event-free survival (EFS) results from the
phase 3 CheckMate 816 trial[J]. Cancer Res, 2022, 82(12_Suppl):
CT012.
7. Forde PM, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer [published online April 11, 2022]. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2202170.
8. Junliang Cai, et al. Long-term event-free survival benefits of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy for resectable NSCLC. ELCC 2023, abstract 84O
9. Miner Shao, et al. Two vs three cycles of neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: neoSCORE trial. Signal Transduct Target Ther. 2023 Apr 10;8(1):146.
10. Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet
. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
11. E. Felip, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Ann Oncol. 2023 Jul 17:S0923-7534(23)00764-0.
12. Kersti Oselin, et al. Pembrolizumab vs placebo for early-stage non‒small-cell lung cancer after resection and adjuvant therapy: Subgroup analysis of patients who received adjuvant chemotherapy in the phase 3 PEARLS/KEYNOTE-091 study. ASCO 2023, abstract 8520.
13. Martin Reck, et al. IMpower010: Exploratory analysis of disease-free survival by KRAS status in patients with stage II-IIIA NSCLC treated with adjuvant atezolizumab vs best supportive care. ASCO 2023, abstract 8522.
14. Sun L, et al. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2023. PMID: 37270700.
15. Heather Wakelee, et al. KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. ASCO 2023, LBA100