首页 > 文章详情

【35under35】李志勇医生：PD-1单抗联合放疗治疗BCG治疗失败非肌层浸润性膀胱癌的单臂2期临床研究

2023年08月21日

作者：李志勇

医院：中山大学肿瘤防治中心

李志勇

副主任医师、硕士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业青年委员会委员
广东省中西结合学会泌尿外科分会委员
广东省泌尿生殖协会泌尿微创学会委员及秘书
广东省器官医学与技术学会泌尿外科技术与转化专业委员会委员
研究方向:膀胱癌的围手术期治疗及化疗抵抗的机制研究
主持国自然及省市级基金3项，作为sub-l参与多项临床研究。
多次在国际会议展示研究成果，2018年国际泌尿外科年会(SIU)，2023年ASCO-GU。
中山大学附属肿瘤医院优秀员工(2019、2021年)
中山大学优秀毕业生
以第一或通讯作者发表SCl论文9篇，包括Nat Commun，Clin Cancer Res，J Urol等期刊，累计影响因子70余分。

膀胱尿路上皮癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。临床上将膀胱尿路上皮癌分为肌层浸润性和非肌层浸润性两大类。初诊膀胱患者中70-80%为非肌层浸润性肿瘤，20-30%为肌层浸润性肿瘤。在非肌层浸润性肿瘤中根据肿瘤细胞的分化程度和复发风险，又分为高危、中危和低危三组。高危组患者经保留膀胱手术（经尿道膀胱肿瘤电切或膀胱部分切除术）和膀胱灌注治疗后容易复发和进展为肌层浸润性肿瘤，术后1年内复发率和进展率分别为61%和17%，5年内复发率为78%，而进展率则高达45%^[1]。

膀胱内灌注免疫制剂卡介苗（BCG）能够预防非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）术后复发和进展，为中高危非肌层浸润性膀胱癌患者术后的一线治疗方案。然而治疗后仍有约40%患者肿瘤复发，30%患者肿瘤进展^[2-3]，研究者称之为BCG治疗失败。BCG治疗失败包括BCG难治性，BCG治疗复发和BCG治疗无应答肿瘤。对于BCG治疗失败的非肌层浸润性患者，指南优先推荐早期行全膀胱切除术（膀胱癌根治术）。然而，膀胱癌根治术（RC）可能导致手术风险、术后并发症和尿流改道等问题，严重影响患者生存质量。探索保留膀胱的新的治疗方案，达到既能控制肿瘤，同时副作用小，是目前BCG灌注失败的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌研究中最重要的问题。

近年来，随着免疫治疗的临床应用，PD-1单抗已经成为顺铂化疗后疾病进展转移性尿路上皮癌患者的1类推荐，和一线治疗不适合顺铂化疗患者的推荐。KEYNOTE-057研究结果显示^[4]，对于BCG无应答的原位癌患者，免疫检查点抑制剂单药治疗后完全缓解率达41%，近一半患者完全缓解持续时间超过12个月。免疫检查点抑制剂治疗BCG无应答的原位癌患者已获美国FDA批准^[5]。但仍有两个临床问题亟需解答：1、对于BCG无应答且有保膀胱需求的高级别Ta、 T1患者，是否也能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益？2、以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗模式是否会带来更显著的保膀胱获益？

EAU指南证据表明：MIBC患者RC后辅助化疗联合放疗可提高局部晚期膀胱癌（pT3b-4/淋巴结阳性）患者的局部无复发生存^[6]。放射治疗作为恶性肿瘤的常规治疗手段，可诱导机体免疫，从而增加免疫检查点抑制剂的疗效。那么，对于BCG无应答的高危NMIBC患者，放射治疗和免疫治疗是否会产生1+1＞2的保膀胱疗效呢？基于此临床问题，我们中心开展了免疫联合放疗的前瞻性研究。

本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II 期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合放疗治疗BCG无应答的高危NMIBC的有效性和安全性。纳入患者类型为BCG充分灌注治疗后无应答的高级别Ta或任意级别T1；总入组病例数为32例，预计入组时间为24个月，最后1例入组患者随访时间要超过12个月。入组患者均接受最大程度的TURBT。研究药物、剂量和给药方式：替雷利珠单抗200 mg，ivgtt，Q3W，8个周期；放疗开始时间为免疫治疗周期的Day14至Day21之间，放疗采用常规分割，每周5次，全程影像引导，总疗程7周, 总剂量60-66GY/30-33F。主要研究终点：12个月的DFS率；次要研究终点：24个月的膀胱保留率和OS率，安全性。

李志勇1.png

从2020年8月到2022年12月，共纳入了14例符合条件的患者；10例患者完成治疗并进行分析，中位随访20.3个月(9.9-28.1)。既往BCG灌注的中位次数是11次(9-19);替雷利珠单抗中位给药周期数为8(2-8)，疗中位剂量为60 GY(60-66)/30F。

图1所示，12个月的DFS率高达80.0% (95%CI, 67.4%-92.6%)；此外，24个月的膀胱保留率100% (95%CI, 100%-100%)；24个月的OS率100% (95%CI, 100%-100%) 。图2所示，2例患者发生高级别Ta的复发并接受TURBT的治疗；1 例T1N0M0 进展到M1(肝转移)并接受系统治疗；其余患者均呈无疾病生存状态。

李志勇2.png

李志勇3.png

任何级别的治疗相关不良事件包括：皮疹(40.0%)、中性粒细胞减少(10.0%)、甲亢(10.0%)、AST/ALT升高(10.0%)和高血糖(10.0%)。5例患者发生免疫相关不良事件，包括：皮疹(n=4, G1-2)、甲状腺功能亢进(n=1, G2)、高血糖(n=1, G3)和AST/ALT升高(n=1, G3)。

BCG无应答的高危NMIBC保膀胱治疗是目前膀胱癌治疗领域的热点之一，国际膀胱癌专家共识对BCG无应答的定义和治疗的疗效评估均制定具体的标准。我们研究的初步结果支持使用替雷利珠单抗联合放疗作为BCG治疗无应答的高危NMIBC患者的保膀胱治疗方案。

相信随着临床研究的深入探索，高危NMIBC的保膀胱治疗格局将迎来多个方面的发展：第一、BCG无应答的高危NMIBC的保膀胱获益患者将不局限在原位癌患者；第二、BCG经治的高危NMIBC患者的保膀胱治疗方案将转变为以免疫治疗为基础的联合治疗模式；第三、联合治疗模式下的保膀胱获益人群很可能进一步前移到初治的高危NMIBC患者；第四、随着液体活检、人工智能等新技术的发展，高危NMIBC患者将迎来精准化保膀胱治疗。

参考文献

[1] Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466-5; discussion 75-7.
[2] Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247-56.
[3] Kakiashvili DM, van Rhijn BW, Trottier G, et al. Long-term follow-up of T1 high-grade bladder cancer after intravesical bacille Calmette-Guerin treatment. BJU Int 2011; 107: 540-6.
[4] Arjun V Balar, Ashish M Kamat, Girish S Kulkarni, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):919-930.
[5] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-bcg-unresponsive-high-risk-non-muscle-invasive-bladder-cancer.
[6] EAU Guidelines on Muscle Invasive And Metastatic Bladder Cancer 2022.