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探究MET通路,揭示NSCLC又一重要潜在治疗靶点---MET 14外显子跳跃突变

2023年08月25日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近年来,靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中取得了巨大成功。除了经典的表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等研究较为透彻的驱动基因靶点外,间质-上皮细胞转化因子(MET)是NSCLC分子治疗又一重要肿瘤驱动基因靶点,被认为是继EGFR、ALK和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)之后的重要治疗靶点。本文特针对MET基因突变机制、MET 14外显子跳跃突变的检测手段及已获批的MET-TKI靶向治疗相关药物予以归纳总结,以供参考。

MET 14外显子跳跃突变机制解读

MET基因也称为c-MET,为原癌基因,位于人类第7号染色体长臂7q21-31,DNA长度约为125 kb,包含21个外显子和 20个内含子。MET基因编码的MET蛋白,是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体家族中的一员,其在胚胎发育和组织再生过程中均发挥着重要的作用。MET信号通路是c-MET蛋白与肝细胞生长因子(HGF)在胞外特异性结合,促进c-MET蛋白二聚化,从而激活下游信号通路包括MAPK、PI3K、STAT、NF-κB等,对细胞的增殖、生长、迁移和侵袭起到重要的调控功能。在正常情况下,MET通路在胚胎形成、肝脏再生、伤口愈合等生理功能上发挥着重要作用[1, 2]

MET基因异常表现形式主要有:MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶域突变和MET融合和MET蛋白过表达[3, 4]。其中, MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的独立致癌驱动因素,总体发生率为3%-4%。MET 14外显子跳跃突变是MET信使RNA (mRNA)中的14号外显子丢失的一个现象,通常由RNA剪接异常所造成。在正常的MET信号通路中,MET蛋白通过E3泛素连接酶介导的泛素化降解进行相互调控。而MET 14外显子跳跃突变导致c-MET蛋白含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的治病机制的近膜结构域缺失,进而使c-MET蛋白泛素化障碍及降解率降低,增加c-MET蛋白的稳定性,引起下游信号的持续激活,从而诱发肿瘤(如下图所示)。MET 14外显子跳跃突变通常不与EGFR、ALK、ROS1等常见驱动基因突变同时存在,其常见于老年、晚期疾病、女性、无吸烟史者或肺腺癌患者。并且患者的恶性程度高、预后较差,对化疗和免疫治疗不敏感。此外,肺肉瘤样癌(PSC)患者是此类异常发生率最高的人群,发生率可高达31.8%。

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MET基因14号外显子跳跃突变生物学特性[3]

MET 14号外显子跳跃突变检测方式

常用检测方法为基于DNA水平的NGS(二代基因测序技术)和基于RNA水平的NGS以及RT-qPCR(反转录-聚合酶链式反应):DNA-NGS是目前用于检测MET14外显子跳跃突变最常用的手段。优选肿瘤组织样本或细胞学样本进行检测,目前试剂盒主要基于 2 种建库方法,扩增子法和杂交捕获法,富集MET 14跳突相关区域片段以进行基因序列检测。其检测效率更高,可同时检测出多个靶点的异常,且更大的优势在于组织样本、液体样本都可以检测。RNA-NGS是在RNA水平上检测MET第 13/15 号外显子融合来判断是否发生MET14外显子跳跃突变。该方法直接检测MET14外显子跳跃突变,检测覆盖范围明确,生物信息分析简单。则仅需少量RNA即可完成定量分析,并同时检测多个靶点的异常。RT-qPCR是以RNA为检测对象,在 MET第13和第15号外显子区域设计引物,检测是否有特异性的扩增产物,具有特异性高,检测速度快的特点。PCR的检测结果和NGS具有高度的一致性。必要时可相互验证或补充检测。

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NGS检测方法概览[3]

总体而言,MET基因异常的类型和方式较多,应针对不同MET基因异常类型选择合适的检测方法。期待更多真实世界临床研究结果的披露,从而进一步解决临床检测中面临的问题和挑战。

MET 14号外显子跳跃突变治疗策略

目前,作用于MET14号外显子跳跃突变的靶向药物主要有单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。其中,MET-TKI在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中取得了良好的抗肿瘤效果。
 
MET-TKI为选择性的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂,通过抑制MET的活性进而阻止下游相关激酶的磷酸化,使下游信号转导停滞,以此调控肿瘤细胞的增殖、转移及血管形成。许多临床个案报道MET14外显子跳跃突变患者经TKI治疗取得了客观缓解,其中赛沃替尼已于2021年6月在国内获批,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是首个获批MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物。
 
一项赛沃替尼治疗我国MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的Ⅱ期临床试验的最新疗效和安全性结果显示,尽管入组人群基线状况较差,其中包括60%为经治,36%为肺肉瘤样癌,21%为脑转移,但是赛沃替尼仍显示出了快速且持久的肿瘤缓解。中位起效时间1.4个月,客观缓解率(ORR)为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%,中位总生存期(OS)12.5个月,中位缓解持续时间(DoR)8.3个月[5]。2023赛沃替尼被纳入医保,将为患者及其家庭减轻经济负担,使更多患者从精准靶向治疗中实现获益。
 
此外,临床医生还可根据患者自身情况考略采用其它MET-TKIs进行治疗,如:特泊替尼(Tepotinib)、卡马替尼(Capmatinib)、伯瑞替尼(Bozitinib)、谷美替尼(Glumetinib)等。其中,谷美替尼2023年获批用于治疗MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC,是国内唯一获批全线治疗METex14跳变的MET-TKI。值得指出的是,于2023年7月18日发表于《中华医学杂志的》的《中华医学会肺癌临床治疗指南(2023版)》更新内容中,谷美替尼成为MET14外显子跳跃突变的推荐药物(2A类推荐证据)。
 
另外,需要强调的是在等待分子检测结果的同时,患者可接受标准系统治疗。同时鼓励患者参与临床研究,进行更好的疾病管理。
 
随着诊断技术的发展以及靶向药物的研发上市,靶向治疗已成为NSCLC治疗的主要策略。临床诊疗上,常常基于患者的诊断结果选择特定的靶向药物,进而实现有靶打靶的治疗策略。基于对MET靶点研究的深入开展,相信未来定会出现更多靶向MET创新药物在我国陆续上市并纳入医保。惠及我国广大MET突变的NSCLC患者,实现肺癌慢病化的终极目标!



责任编辑:肿瘤资讯-Nydia
排版编辑:肿瘤资讯-Jianxu



CN-120102

有效期至2024-8-14

参考文献

1.Bouattour, M., et al., Recent developments of c-Met as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2018. 67(3): p. 1132-1149.
2.Wu, Y.L., et al., Does c-Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer? Cancer Treat Rev, 2017. 61: p. 70-81.
3.Subramanian, J. and O. Tawfik, Detection of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer: overview and community perspective. Expert Rev Anticancer Ther, 2021. 21(8): p. 877-886.
4.Recondo, G., et al., Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov, 2020. 10(7): p. 922-934.
5.Lu, S., et al., 2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. Annals of Oncology, 2022. 33: p. S27.


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评论
2023年08月27日
王利
西安中医脑病医院 | 肿瘤内科
内容很精彩,值得坚持学习!
2023年08月27日
宋忠全
潍坊市人民医院 | 内科
受益匪浅,继续学习
2023年08月27日
宋忠全
潍坊市人民医院 | 内科
受益匪浅,继续学习