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卡非佐米、沙利度胺和地塞米松联合（KTd）的挽救治疗：对高危MM疗效良好

2023年08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近几十年来，随着大剂量化疗条件下自体造血干细胞移植（ASCT）和新型诱导治疗药物的出现，多发性骨髓瘤（MM）患者的存活率显著提高。蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的联合治疗尤其具有公认的协同作用，可使新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者获得前所未有的深度缓解并延长生存期。硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，被广泛用于NDMM的诱导治疗，与传统化疗方法相比，硼替佐米的疗效更佳。卡非佐米（K）是一种选择性、不可逆的第二代蛋白酶体抑制剂，在结构上和机理上都有别于硼替佐米。与硼替佐米相比，卡非佐米能产生更深入、更持久的蛋白酶体抑制作用，在用于 NDMM 和复发/难治性（R/R）MM 时，无论是作为单药还是作为联合疗法，都具有显著的临床疗效。卡非佐米、沙利度胺和地塞米松联合疗法（KTd）已被证明是治疗TE NDMM有效的诱导和巩固疗法，且毒性可接受。近日，British Journal Of Haematology上发表了一项研究，首次在硼替佐米难治或反应差的TE NDMM患者中研究KTd方案的疗效与安全性。

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研究目的

在硼替佐米难治或反应差的TE NDMM患者中研究KTd，旨在评估早期反应，并评估在硼替佐米诱导失败的TE NDMM患者中改用KTd强化挽救策略的疗效。研究者在此报告这项多中心单臂研究的安全性和有效性结果。

研究方法

以硼替佐米为基础的诱导治疗失败的 TE NDMM 患者，改用KTD方案挽救治疗。KTd包括在每个28天周期的第1、2、8、9、15和16天服用卡非佐米（K），共4个周期，起始剂量为第1周期第1和2天20 mg/m²静脉滴注，从第8天开始服用K 56 mg/m²静脉滴注；口服沙利度胺（T）100 mg/d和在每个4周周期的第1、2、8、9、15和16天口服20 mg。K 剂量是根据 Ib/II 期数据确定的，这些数据表明每周两次 K 56 mg/m² 静脉注射对 R/R MM 患者具有耐受性和疗效。经过4个周期的 KTd 治疗后，达到严格 CR（本研究将其定义为骨髓形态正常、免疫固定阴性、游离轻链（FLC）和 kappa/lambda 比值均正常但无浆细胞克隆定量）的患者将进行 G-CSF 动员 PBSC 采集。＜CR的患者再接受2个周期的KTd治疗，然后进行G-CSF刺激的PBSC采集。所有CD34细胞≥200万/kg的患者都接受了美法仑200 mg/m²条件性ASCT。ASCT后第100天开始巩固治疗，包括2个周期的KTd，然后是Td，直到PD、不可接受的毒性或ASCT后总共12个月的治疗（10个周期的Td）。

研究结果

患者基线特征：

2016年9月至2018年4月期间，从澳大利亚的6个中心招募了50名患者。根据反向 Kaplan-Meier 估计，生存期的潜在随访中位时间为 40.1 个月（范围为 29~49 个月），缓解状态的潜在随访中位时间为 38.6 个月（范围为 29~49 个月）。试验登记时的平均年龄为58岁，男性比例（76%）高于女性。24%的患者被诊断为3期疾病（根据国际分期系统[ISS]），32%的患者出现高危（HR）或超高危（UHR）细胞遗传学异常。所有患者均已开始接受 CyBorD 一线治疗，因此在进入研究时均为 IMID naïve患者。在研究开始时，30%的患者接受了1REF治疗，70%的患者表现为SOR（18名[36%]患者在2个周期后未达到MR，17名[34%]患者在4个周期后未达到PR）（表1）。

表1 患者的基线特征

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疗效：

44名患者（88%）完成了4个或更多周期的KTd挽救治疗，其中5名患者获得了免疫固定阴性CR，并在4个周期后直接进行了ASCT（表2）。所有继续接受试验并进行动员的患者都成功进行了 PBSC 动员（收集的 CD34 ≥200 万/kg）。经过最初4个周期的评估，观察到 KTd的ORR为78%（95% CI：64.4~87.1%），符合双重概念证明标准（观察到的 ORR≥50%，且真实ORR超过30%的后继概率≥0.90）。虽然额外2个周期的KTd治疗获益不大，仅有2名患者获得免疫固定阴性CR，但在连续治疗阶段后，缓解率有所加深，获得CR的患者从4个周期挽救性KTd治疗后的16%增加到Td巩固治疗完成时的54%（图1）。

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图1 KTd 挽救、ASCT、KTd 巩固和 Td 巩固治疗后意向治疗患者的疾病缓解状态

在意向治疗（ITT）人群中，分别有24%、36%、40%和34%的患者达到了EuroFlow MRD阴性（<10^-5）；在挽救后（最初4个周期）、ASCT后、巩固后和Td后的时间点，分别有31%、56%、59%和65%的可评估人群达到了EuroFlow MRD阴性（图2）。在预计的 200 份 MRD 样本中，有 69 份无法进行评估（由于疾病进展、退出试验或样本缺失），因此被作为 MRD 阳性纳入意向治疗人群。在意向治疗人群和可评估人群中，有 14 份 MRD 阴性但血液稀释且细胞计数不达标的样本被列为 MRD 阳性。

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图2 KTd挽救、ASCT、KTd巩固和Td巩固治疗后，意向治疗患者群体和可评估患者群体的EuroFlow MRD阴性率（<1/10⁵）

12、24和36个月的PFS分别为80%（95% CI：66~88.7）、68%（95% CI：53.1~79）和64%（95% CI：49~75.5），OS分别为88%（95% CI：75.2~94.4）、82%（95% CI：68.2~90.2）和80%（95% CI：65.8~88.6）（图3A,B）。随访结束时，中位 PFS 和 OS 尚未达到，下四分位数的进展或死亡时间为 14.49 个月（95% CI：3.54~41.53 个月），OS（95% CI：19.1~NR 个月）。较高的 ISS 分期和不良风险细胞遗传学异常与较短的 PFS 和 OS 相关（图 4），而 SOR 和 1 REF 患者群之间在 ORR（80% vs. 73%，p= NS）、PFS 或 OS 方面分别没有显著差异，但研究者注意到，本研究并没有为确定这两个患者群之间的差异提供证据，但之前在现实世界中已经证明，与 SOR 相比，REF 的疗效较差。ASCT前和KTd后巩固治疗时间点的MRD阴性与PFS的改善有关（图5）。试验随访期间共报告了 10 名死亡病例，其中 8 名死于疾病进展，其中5名患者在复发时表现为高度侵袭性髓外药物难治性疾病而死亡。

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图3 中位随访时间分别为 40.1 个月（29~49 个月）和 38.6 个月（29~49 个月）后的无进展生存期（A）和总生存期（B）

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图4 ISS（A、B）和细胞遗传亚组（C、D）的无进展生存期和总生存期

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图5 连续时间点的 MRD 状态与无进展生存期之间的关系。ASCT前（A组）；ASCT后（B组）；KTd巩固治疗后（C组）；Td治疗后（D组）

安全性：

KTd 方案的耐受性良好，毒性也可接受。18名患者（36%）中止治疗的主要原因是PD。有4名患者因AE导致退出研究，有2名死亡与疾病进展无关，分别归因于败血症和继发性恶性肿瘤。3级和≥4级不良反应的发生率分别为32%和10%。超过10%的患者出现任何级别的不良反应，包括上呼吸道感染（56%）、周围神经病变（42%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、呼吸困难（28%）、疲劳或嗜睡（28%）和便秘（28%）。正如预期的那样，血液学毒性可控，3/4 级血小板减少或中性粒细胞减少分别仅发生在 4% 和 6% 的患者中。重要的是，没有出现与血液相关的 K 剂量减少或治疗延迟。在这一较高剂量水平的 K 中未观察到明显的≥4 级心脏毒性，14% 的患者出现了 3 级心脏相关事件（高血压n=3、未分化呼吸困难n=2、心力衰竭n=1、心房颤动n=1）。

研究结论

对ALLG MM17试验的最终分析表明，在硼替佐米诱导疗法失败的NDMM患者中，早期适应性使用挽救性KTd方案可获得较好的早期缓解，较高对ORR和较高水平的MRD阴性。序贯 MRD 评估进一步证明，序贯巩固和维持治疗能够最大限度地提高缓解深度，从而获得持久的 PFS 和 OS。安全性数据表明，卡非佐米与沙利度胺和地塞米松联用，剂量为56 mg/m²，作为诱导和巩固治疗的耐受性良好，毒性也可接受，重要的是，对PBSC动员没有明显的负面影响。

参考文献

R. Turner, H. Quach, et al. Response adaptive salvage with KTd and ASCT for functional high-risk multiple myeloma—The Australasian Leukemia and Lymphoma Group (ALLG) MM17 Trial. BJH.

DOI: 10.1111/bjh.18914

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年08月15日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

卡非佐米、沙利度胺和地塞米松联合（KTd）的挽救治疗

2023年08月15日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

卡非佐米、沙利度胺和地塞米松联合（KTd）的挽救治疗