近日，中国儿童白血病协作组（北京儿童医院血液病中心郑胡镛教授作为通讯作者）在Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）杂志上发表了一篇题为“A Homoharringtonine-Based Induction Regimen Improved the Remission Rate and Survival Rate in Chinese Childhood AML: A Report From the CCLG-AML 2015 Protocol Study”的研究报告。该研究结果显示，与经典的DAE/IAE的诱导治疗方案相比，以高三尖杉酯碱（HHT）为基础的DAH/IAH诱导治疗方案可显著提高儿童急性髓系白血病（AML）患者的缓解率和生存率。
研究介绍
AML是一种异质性疾病，在儿童白血病中约占15%。AML的标准诱导方案为柔红霉素（DNR）和阿糖胞苷（Ara-C）组成的DA方案（也称“3+7”方案）。而经典的DAE（DA联合依托泊苷）方案也常作为儿童AML患者的诱导化疗方案。
HHT为三尖杉属植物三尖杉或其同属植物中得到的生物碱，在中国被广泛用于治疗成人AML患者已超过40年的历史。在几项大型临床试验中，HHT与DA（DAH）联合治疗的疗效已得到证实，但在儿童AML患者中的应用尚缺乏证据。因此，本研究旨在证实与经典的DAE方案（E组）相比，DAH方案（H组）在治疗AML（除外M3）中的有效性及安全性。
与成人患者不同，儿童患者还应考虑长期生活质量和继发性恶性肿瘤的预防。全反式维甲酸（ATRA）应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效及作用机制已非常明确，在成人AML（不包括APL）患者的几项研究表明，在诱导或巩固治疗中引入ATRA或可提高缓解率或生存率。然而尚无关于ATRA用于维持治疗的研究报道。因此，该研究旨在通过第二次随机对照研究证实与经典的Ara-C+6-mp方案（AC组）相比，以ATRA（AT组）为基础的联合治疗在儿童AML维持治疗中的效果。
研究方法
CCLG-AML 2015是一项开放标签、前瞻性、随机对照全国多中心临床研究（ChiCTR-IPR-15006816），该研究纳入了来自中国首都医科大学附属北京儿童医院等共35家医院中年龄≤18岁、既往未接受过任何化疗、新诊断AML患者。该研究进行了2次随机分组，这些儿童AML患者首先被随机分配接受以HHT（H组，DAH方案）或依托泊苷（E组，DAE方案）为基础的诱导治疗方案。对于经历巩固治疗并顺利结束维持治疗的患者，被再次随机分配接受基于阿糖胞苷（AC组）或ATRA（AT组）的维持治疗方案。
主要研究终点是总体完全缓解率[完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）]，次要研究终点是意向治疗（ITT）人群的3年总生存期（OS）率和3年无事件生存期（EFS）率。
研究结果
患者基线特征
2015年8月~2019年10月，共有来自全国35个中心的1258例儿童AML患者入组，最终有1253例患者被纳入ITT分析人群。中位随访时间为29.4（8.4~47.4）个月。在1253例患者中，有185例（14.8%）患者失访，其中70.0%的患者随访时间超过了12个月。除性别外，4个治疗组之间患者的基线临床特征无明显差异（表1）。
表1. 患者基线特征
患者中位年龄为75.0（36.0~118.0）个月。共有1232例患者（98.3%）接受了细胞遗传学特征评估，其中742例患者（59.2%）核型或融合基因异常，384例患者（30.6%）为t(8;21)/AML1-ETO 阳性。
共有659例患者被分配到E组，594例患者被分配到H组（图1）。
图1. 患者入排流程图
疗效
共有961例患者获得CR/CRi，其中H组的CR率显著高于E组（79.8% vs. 73.9%，P=0.014），尤其对于中危组患者（80.1% vs. 72.0%；P=0.048）（表2）。
表2.诱导治疗的治疗反应
另外在年龄在1~10岁、初诊白细胞计数≥50×109/L的患者中，H组的CR率也显著高于E组（图2）。在对年龄、性别、种族、初始白细胞计数、是否为tAML、是否合并髓系肉瘤、是否存在睾丸受累、融合基因类型、危险度分层进行多因素分析后，H组的缓解率仍显著高于E组（OR=1.49，95%CI，1.126-1.998；P=0.006）。
图2.按亚组列出的缓解率风险比
在998例患者中，共有888例（89.0%，其中H组430例，E组458例）患者接受了巩固治疗。在这888例患者中，554例（62.4%）接受了维持治疗，各治疗组之间的患者比例相似（图1）。总体而言，381例（29.4%）患者接受了造血干细胞移植（SCT），再次表明四个治疗组的分布非常均衡。
ITT分析结果显示，H组的3年OS率为69.2%，E组为62.8%（P=0.025）；H组的3年EFS率为61.1%，E组为53.4%（P=0.022；图3A-B）。在对年龄、性别、种族、初始白细胞计数、是否为tAML、是否合并髓系肉瘤、是否存在睾丸受累、是否进行了 SCT、融合基因类型、危险度分层进行多因素分析后，H组/E组的死亡风险比（HR）为0.75（95%CI, 0.58~0.97；P=0.031）。H组/E组的事件（event）HR为0.77（95%CI, 0.60~0.97; P=0.028）。
图3.患者疗效
H+AT治疗组的3年OS率为68.4%，E+AC治疗组为65.3%（P=0.489）。H+AT治疗组的3年EFS率为58.9%，E+AC治疗组为54.6%（P=0.395，图3C-D，表3）。
表3. 按亚组列出的不同方案的生存结果
亚组分析显示，与E+AC治疗组相比，H+AT治疗组中AML1-ETO阳性患者的EFS明显更好（3年EFS率，73.6% vs.52.8%，P=0.013）。虽然H+AT组的OS也有所改善（82.4% vs. 66.4%，P=0.043），但根据调整后的α水平，这一结果未具有统计学显著性（图4A-B）。
图4. 携带AML1-ETO的患者和符合方案（PP）人群的OS
对于细胞遗传学良好和中等的患者来说，H+AT治疗组的3年OS率和3年EFS率分别为74.9%和66.6%，E+AC组分别为70.9%（P=0.452）和3年EFS率分别为60.5%（P=0.307），并无统计学显著性差异（表3）。接受H+AT方案治疗的低危和中危组患者（n=89，PP人群）的3年OS率和3年EFS率分别为90.8%和80.2%（表3）。
在接受维持治疗的554例患者（PP人群）中，有154例（27.8%）在维持治疗期间或之后复发。在H+AT治疗组患者中，3年OS率和EFS率分别为86.1%和70.7%，与其他三个治疗组无显著性差异（图4C-D，表3）。PP人群中低危和中危患者的3年OS率和3年EFS率分别为85.1%。高危组PP人群3年OS率和3年EFS率分别76.5%（P=0.022）和57.0%（P<0.0001）。
安全性
共有108例患者在诱导治疗期间或之后死亡，其中H组41例，E组67例（6.9% vs.9.6%，P=0.077）。死亡原因包括放弃治疗[59例（54.6%），其中18例为父母选择，15例为对诱导治疗无反应]、严重感染[40例（37.0%）]、重要器官出血[8例（7.4%），其中2例并发严重感染]、弥散性血管内凝血（DIC）[1例（0.9%）]和多器官功能衰竭[2例（1.8%）]。
结论
据研究者所知，本研究是第一项在初治儿童AML患者中，比较了经典的DAE/IAE的诱导治疗方案与以高三尖杉酯碱（HHT）为基础的DAH/IAH诱导治疗方案的疗效的多中心前瞻性、观察性临床试验。总体而言，本研究结果表明，与经典的DAE诱导治疗方案相比，基于HHT的诱导方案可以提高初治儿童AML患者的CR率（79.8% vs. 73.9%）和OS率（3年OS率，69.2% vs. 62.8%），以ATRA为基础的维持治疗方案可能与Ara-C+依托泊苷方案的疗效相当。此外，研究中对患者细胞遗传学和AML1-ETO状态进行了分析，表明对AML患者的风险分层有助于指导临床中治疗方案的选择和预后的预测。
本研究是目前国内最大样本量的儿童AML队列研究。中国儿童白血病协作组（CCLG）由北京儿童医院牵头，包括来自全国各地的35家分中心，自2015年协作组成立以来，各分中心按照纳、排标准入组病人并按照CCLG-AML 2015方案进行规范治疗，协作组定期进行总结、交流经验及质量监控，确保了多中心研究结果的可靠性及普适性。
此次JCO期刊再次发表了中国儿童白血病协作组牵头开展的CCLG-AML 2015研究的结果，这一成果不仅得到了国际同行的高度认可，也展现了中国儿童白血病研究在世界舞台上的重要地位。这一成果无疑将激励团队为未来的国际儿童白血病研究发声，更好地为儿童健康事业贡献力量。
Li J, Gao J, Liu A, et al. Chinese Children's Leukemia Group. Homoharringtonine-Based Induction Regimen Improved the Remission Rate and Survival Rate in Chinese Childhood AML: A Report From the CCLG-AML 2015 Protocol Study. J Clin Oncol. 2023 Aug 2:JCO2202836. doi: 10.1200/JCO.22.02836.
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