2023年5月已经翻篇, 永久尘封历史, 但也涌现了不少的血液学临床研究进展，值得学习和掌握。 在此, 小编特精选各大顶级血液学期刊中值得重点回顾的研究动态, 带您一睹为快！
在慢淋一线治疗中联合应用维奈克拉（venetoclax）
Barbara Eichhorst教授等开展了一项随机、开放标签的III期临床试验，共纳入926例年轻fit、无TP53突变的慢淋（CLL）患者，分别以1:1:1:1分配至免疫化疗组（n=229）、维奈克拉（venetoclax）+利妥昔单抗组（n=237）、维奈克拉+奥妥珠单抗组（n=229）及维奈克拉+奥妥珠单抗+伊布替尼组（n=231）进行治疗，其中免疫化疗方案为氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（FCR）和苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR），主要的研究终点指标为第15个月时外周血微小残留病阴性率（MRD-）以及无进展生存（PFS）。
结果显示：①在第15个月时，维奈克拉+奥妥珠单抗组、维奈克拉+奥妥珠单抗+伊布替尼组的MRD阴性率分别为86.5%和92.2%，明显高于免疫化疗组的52%，p均<0.001，但相较之于维奈克拉+利妥昔单抗组的57% MRD阴性率却并无显著的统计学差异，p=0.32.
②在无进展生存（PFS）方面，维奈克拉+奥妥珠单抗+伊布替尼组、维奈克拉+奥妥珠单抗组的3年PFS分别达到了90.5%和87.7%，显著优于免疫化疗组的75.5%（HR=0.32; 97.5%CI:0.19~0.54; P<0.001; HR=0.42; 97.5%CI:0.26~0.68; P<0.001), 但并不显著优于维奈克拉+利妥昔单抗组的80.8%（p=0.18）.
该研究表明，维奈克拉+奥妥珠单抗±伊布替尼在年轻fit的CLL患者的一线治疗中，其疗效要优于免疫化疗。
口服阿扎胞苷（CC-486）联合CHOP方案用于外周T细胞淋巴瘤初始治疗的一项多中心II期临床研究
Jia Ruan教授等开展了一项多中心的II期临床试验，最终入组了20例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，应用口服阿扎胞苷CC-486联合CHOP方案作为PTCL的初始治疗，主要的研究终点为治疗结束后的完全缓解率（CR），次要终点为安全性及生存。
结果显示，该方案的完全缓解率达到了75%，其中PTCL-TFH患者达到了88.2%。此外，在生存方面，该方案能使PTCL患者的2年PFS达到65.8%，而PTCL-TFH患者的2年PFS则达到69.2%，2年OS则分别为68.4%和76.1%。安全性方面，主要的3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少（71%）及粒细胞减少伴发热（14%），非血液学毒性则主要为乏力（14%）和胃肠道症状（5%）。
ZUMA-1研究5年随访支持axicabtagene ciloleucel 作为复发性大B细胞淋巴瘤的潜在治愈方案
Sattva S. Neelapu教授等报道了ZUMA-1研究的5年随访结果，101例复发性大B细胞淋巴瘤患者应用清除淋巴细胞的预处理方案+ axicabtagene ciloleucel (axi-cel,剂量为2×106 /kg)进行治疗， 中位随访63.1个月后结果显示，axi-cel治疗的客观缓解率（ORR）达到了83%，其中完全缓解率（CR）为58%，中位总体生存（mOS）为25.8个月，估计的5年OS为42.6%，估计的5年疾病特异性生存（DSS）为51%。综上，ZUMA-1研究通过长达5年的随访表明, axi-cel可作为复发性大B细胞淋巴瘤的潜在治愈方案。
图1： axi-cel治疗R/R-LBCL的OS及DSS情况
CD19和CD22双靶向CAR-T用于复发/难治大B细胞淋巴瘤治疗
Claire Roddie教授等开展了一项研究, 纳入52例复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R-LBCL）患者，中位年龄为59岁，其中46例患者为III-IV期，应用CD19/CD22双靶向的CAR-T（AUTO3）联合PD-1单抗pembrolizumab进行治疗，主要研究终点为毒副作用，次要终点为治疗反应率。
中位随访21.6个月，结果显示：①AUTO3治疗的安全性良好，1~2级的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为34.6%, 仅1例（1.9%）患者发生3级CRS; 神经系统毒性事件仅在4例（2例1~2级, 2例3~4级）患者中发生，总体安全性良好，较多患者可在门诊接受治疗。
②在治疗反应率方面，总体有效率（ORR）达到了66%, 其中完全缓解率（CR）达到48.9%，在全部有治疗反应的患者中, 中位的缓解持续时间（mDOR）为8.3个月, 而在达到CR的患者中, mDOR尚未达到，并且有54.4%达CR的患者，其维持缓解的时间超过12个月。
图2： AUTO3±pembrolizuma方案的缓解持续时间
综上，AUTO3±pembrolizuma方案在R/R-LBCL治疗中的安全性非常良好，因此可在门诊进行，并且具有不俗的疗效，维持缓解的时间较为持久。
伊布替尼治疗≥1年的高危CLL患者应用维奈克拉巩固治疗能达到很高的微小残留病（MRD）阴性率
慢性淋巴细胞白血病（CLL）接受伊布替尼单药治疗难以达到微小残留病（MRD）阴性, 因此巩固治疗具有相当的必要性。Philip A. Thompson教授等开展了一项临床研究, 共入组45例高危CLL患者(至少一项高危因素: TP53突变或缺失, ATM缺失, 复杂核型及β2-微球蛋白升高）, 接受伊布替尼治疗≥1年后继续予以BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）巩固治疗2年，旨在探索该方案对CLL患者的疗效, 主要的
研究终点为巩固治疗12个月时的骨髓MRD阴性率。结果显示, 巩固治疗能使55%患者的缓解程度提升至完全缓解（CR）, 巩固治疗12个月时的MRD阴性率达到了57%，当巩固治疗结束后的MRD阴性率则达到了71%。综上，在伊布替尼治疗≥1年的高危CLL患者中接受维奈克拉巩固治疗能提升骨髓MRD阴性率。
预防性注射Fitusiran在无抑制物的重型A或B型血友病患者中的治疗研究：多中心、随机III期临床试验
Fitusiran是第一个针对血友病研发的皮下注射小干扰RNA（siRNA）疗法，它以抗凝血酶（一种体内主要的抗凝物质）为靶点来提高凝血功能。近来, The Lancet Haematology杂志上发表了Alok Srivastava教授等开展的一项III期临床试验, 最终入组了120例男性重型血友病患者, 并分别随机接受Fitusiran预防治疗（n=80）或按需凝血因子浓缩剂（n=40）治疗
中位随访7.8个月,结果显示：Fitusiran组患者的年化出血率（ABR）为0%，而按需凝血因子浓缩剂组的年化出血率则达到了21.8%，并且Fitusiran组进一步预估的ABR仅为3.1%, 显著低于按需凝血因子浓缩剂组的31%（HR=0.101, 95% CI 0.064~0.159; p<0.0001）。该研究表明, 在无抑制物的重型血友病A或B型患者中预防性应用Fitusiran治疗能显著减少其年化出血率（ABR）。
1.Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388(19):1739-1754. doi:10.1056/NEJMoa2213093
2. Ruan J, Moskowitz A, Mehta-Shah N, et al. Multicenter phase 2 study of oral azacitidine (CC-486) plus CHOP as initial treatment for PTCL. Blood. 2023;141(18):2194-2205. doi:10.1182/blood.2022018254
3. Neelapu SS, Jacobson CA, Ghobadi A, et al. Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma. Blood. 2023;141(19):2307-2315. doi:10.1182/blood.2022018893
4. Roddie C, Lekakis LJ, Marzolini MAV, et al. Dual targeting of CD19 and CD22 with bicistronic CAR-T cells in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood. 2023;141(20):2470-2482. doi:10.1182/blood.2022018598
5. Thompson PA, Keating MJ, Ferrajoli A, et al. Venetoclax consolidation in high-risk CLL treated with ibrutinib for ≥1 year achieves a high rate of undetectable MRD. Leukemia. 2023;37(7):1444-1453. doi:10.1038/s41375-023-01901-4
6. Srivastava A, Rangarajan S, Kavakli K, et al. Fitusiran prophylaxis in people with severe haemophilia A or haemophilia B without inhibitors (ATLAS-A/B): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023;10(5):e322-e332. doi:10.1016/S2352-3026(23)00037-6
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