随着多发性骨髓瘤（MM）新兴疗法的快速发展，MM患者的预后得到极大改善。然而，对治疗相关不良事件的管理，也是迫切需要满足的临床需求。目前，已有关于 MM 患者感染预防和管理的一般指南和建议，以及CAR-T细胞治疗感染管理指南。随着双特异性抗体（BsAbs）成为MM的一种治疗选择，我们需要关于感染诊断、监测、预防和治疗的指南。本综述总结了全球专家小组的讨论，并根据现有的临床证据和临床经验提出了共识建议，为接受BsAb单药或联合疗法患者的感染风险、预防和管理提供了参考。这篇综述近日发表在Blood Cancer Journal上。
接受BsAbs治疗的MM患者感染风险增加
BsAbs是治疗MM的一类新兴免疫治疗药物。双特异性抗体通过与两个靶点结合发挥作用，一个靶点在肿瘤细胞上，另一个靶点在效应T细胞上，从而形成免疫突触，导致T细胞活化，进而溶解肿瘤细胞。目前正在研究的 BsAbs 靶向各种 MM 特异性抗原，包括 B 细胞成熟抗原（BCMA），针对这一靶点有不同作用机制的药物，如抗体药物共轭物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法。由于 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法和 BCMA 靶向 BsAbs 的免疫作用机制相似，因此与之相关的毒性也相似，但两种疗法的毒性发生频率和严重程度可能有所不同。与传统的 MM 治疗方案相比，已观察到 BsAbs 增加了感染风险。与 BsAbs 相关的毒性包括不良事件（AEs），如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和周围神经病变，以及导致感染风险增加的 AEs。
此外，在使用 BsAbs 治疗 MM 的临床试验中，还观察到与 T 细胞和/或 B 细胞免疫缺陷相关的机会性感染倾向，这可能导致肺孢子菌肺炎（PJP）、巨细胞病毒（CMV）和乙型肝炎病毒（HBV）再活化等严重疾病的风险增加。使用 BCMA 靶向 BsAbs，感染率33%~76% ，表明通过 BCMA 信号转导效应增加了感染风险。
此外，MM 作为一种免疫系统疾病，由于浆细胞的免疫调节功能失常，常常伴有明显的免疫功能损害和适应性免疫反应功能障碍。这导致这类人群感染的风险增加。
本篇专家共识综述的方法学
这份专家共识由来自欧洲和北美的 13 位专家组成的小组制定建议，该小组由 12 位 MM 专家和 1 位传染病专家组成。专家组从2019年1月1日到2022年7月19日，在PubMed和相关大会（ASCO、EHA和ASH）的所有摘要中进行了系统性文献综述，使用 "多发性骨髓瘤"、"感染 "和 "双特异性抗体 "等检索词，以确定MM患者使用BsAbs所有感染的相关信息。对以英文发表的主要文章进行了相关性评估，以确保纳入所有包含BsAbs临床数据的论文和摘要。对于有多个数据截止日期的临床试验，则采用最新数据。文献综述后及添加最新试验数据后，由专家小组进行审查。通过现场和线下讨论达成了一致的建议。专家小组在会后使用分级标准来评估建议的级别：
I 级：经验性，但需要更多数据支持；
IIA 级和 IIB 级：经验性建议，需要稍多的数据支持；
IIC 级：基于常规做法，有足够的支持证据；
III 级：被视为强制性做法，有强有力的可用证据。
文献检索结果概览
由于许多 BsAbs 仍处于早期开发阶段，目前可用的感染数据非常有限。Teclistamab和elranatamab的临床试验样本量较大，Teclistamab的MajesTEC-1 研究中有 165 名患者，elranatamab的MagnetisMM-3 研究的 A 组（之前未接受过 BCMA 定向治疗）中有 123 名患者。
在teclistamab的MajesTEC-1的I/II期研究中，76.4%的患者出现了任何级别的感染相关AEs，44.8%的患者出现了3/4级感染相关AEs。在MajesTEC-1研究中，最常见的感染AE是肺炎和COVID-19，分别有18.2%和17.6%的患者发生过。两名患者因感染 AE（3 级腺病毒肺炎和 4 级进行性多灶性白质脑病）而中断治疗。在出现感染 AEs 的患者中，有 16 名患者（9.7%）死亡，死亡原因分别是 COVID-19（12 例）、肺炎（1 例）、假膜性肺炎（1 例）、链球菌肺炎（1 例）和进行性多灶性白质脑病（1 例）。
在其他研究中所出现的感染相关AEs，由于篇幅限制，本文不展开详述。以下重点介绍专家共识的建议部分。
专家共识的建议
专家组成员认识到，由于许多 BsAb 目前处于早期开发阶段，数据尚未公布，因此现阶段每种 BsAb 单一疗法和联合疗法的数据还不够成熟，无法为每项建议提供依据。专家们一致决定，对所有 BsAb 单一疗法和组合疗法的建议主要基于Teclistamab I/II 期 MajestTEC-1 研究和elranatamab II 期 MagnetisMM-3 研究的数据，同时也关注其他 BsAb 的小型临床试验，并借鉴了他们自身的临床经验。这是因为这些研究的患者群体最大，且都是按照II期推荐剂量接受 BsAbs 治疗的。值得注意的是，在较小的 BsAb 研究中，对不同剂量的亚组进行了评估，因此报告的感染发生率是基于不同剂量的患者组。
专家组成员认识到，具有 BCMA 以外靶点（如 GPRC5D 和 Fc 受体同源物 5 (FcRH5)）的 BsAb 可能具有不同的感染率和风险，这取决于剂量、剂量间隔和患者特征，未来的建议可能需要考虑这些变量。需要考虑的是，目前的 BsAb 临床试验数据是在经过大量预处理的患者群体中进行的，因此感染风险可能会增加。
感染的风险因素
专家小组注意到所有接受 BsAb 治疗的 MM 患者都需要高度警惕感染风险和感染发生，因此根据所查阅的 BsAb 文献，按患者、疾病和治疗相关因素对风险因素进行了分类（图 1）。
图1 接受BsAbs治疗的MM患者感染的风险因素
根据其他治疗类药物的数据，有些风险因素值得考虑在开始 BsAb 治疗前采取特定的预防方法。
低丙种球蛋白血症（HGG）
MM 患者通常会出现继发性免疫缺陷，如HGG。这是一种以血清 IgG 水平低为特征的疾病。HGG 增加了被囊细菌的感染风险，并与总生存率下降有关。据观察，使用 BsAbs 治疗可导致 HGG 延长，而 HGG 又与感染风险增加有关。
专家建议：
监测：
由于HGG在这类患者中很常见，建议特别关注免疫球蛋白 (Ig) 水平（IIC 级）。用于诊断既往病毒感染的 IgG 和 IgM 血清学检测可常规使用，但在这类人群中要谨慎解释，因为患者通常接受过静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗，这可能会影响检测结果（IIC 级）。由于患者未能对病原体产生抗体反应，IgG 和 IgM 血清学检测也可能出现假阴性结果。如果 IgG 检测结果为假阴性，就很难可靠地了解人群中过去接触过的重要病原体，如 CMV。因此，基线检测血清学状态非常重要。但是，如果患者的 CMV IgG 检测结果为阴性，则应谨慎对待基线血清学检测。
治疗：
专家组讨论了以下患者的 Ig 替代治疗：
IgG 水平<400 mg/dl 的患者（IIC 级）
无论 IgG 水平高低，已经历过≥2 次严重的反复被囊细菌感染的患者（IIC 级）
有生命危险的感染患者（III 级）
对抗生素治疗无反应或反应不充分的有记录细菌感染患者（IIC 级）
专家小组建议，在免疫性麻痹持续期间，如果没有危及生命的感染表现，每月进行一次 IVIG 治疗，直到 Ig 水平≥400 mg/dl（IIC 级）。在 Ig 治疗期间，应每月监测 Ig 水平（IIC 级）。值得注意的是，仅凭血清水平并不足以说明个体对各种病原体产生抗体反应的能力，更重要的是监测感染的频率（IIC 级）。建议在 Ig 治疗期间维持 BsAb 剂量（IIC 级）。
中性粒细胞减少
MM 患者有患中性粒细胞减少症的风险，这会导致严重感染和发热性中性粒细胞减少症的风险增加。与中性粒细胞减少症相关的感染可能会危及生命，导致治疗延迟或剂量调整，进而降低疗效。中性粒细胞减少症可以通过使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来治疗。适当使用 G-CSF 预防性治疗对降低 MM 患者的感染风险非常重要。
专家建议：
建议对有记录的≥3 级中性粒细胞减少症患者使用集落刺激因子（III 级）。如果 G-CSF 治疗后中性粒细胞减少仍持续或长期存在，则应考虑抗菌或抗真菌预防（IIC 级）。由于发热性中性粒细胞减少症和 CRS 的症状重叠，以及 G-CSF 治疗会释放细胞因子（IIB 级），在患者有 CRS 风险期间应避免使用 G-CSF。根据美国食品药品管理局（FDA）关于teclistamab的处方信息，建议在中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L的中性粒细胞减少症患者或发热性中性粒细胞减少症患者中暂停BsAb用药，直到中性粒细胞计数恢复到正常水平。
可疑感染需要监测，实验室检查、代谢检查和影像学检查仍应作为标准临床实践，并应根据症状和临床表现进行，以确定感染。
病毒感染
专家建议：
监测：
应根据症状和临床表现进行监测。建议使用基于 PCR 的病毒样本来诊断活动性病毒感染和病毒再活化（IIC 级）。
预防：
建议将阿昔洛韦或伐昔洛韦作为抗病毒预防药物，用于所有RRMM患者（III级）的HSV和VZV预防。在患者仍在接受 MM 治疗期间，应继续进行预防，此后则由医生自行决定。专家组不建议在使用这些预防性治疗的同时进行监测（IIB 级）。
治疗：
关于抗病毒治疗类型和持续时间的建议取决于感染的病原体。在进行抗病毒治疗之前，建议通过临床表现、体格检查和抗微生物测试来记录病毒感染情况（IIC 级）。根据FDA关于teclistamab的处方信息，建议在抗病毒治疗期间暂时停用 BsAbs，直到感染症状临床缓解或病毒载量无临床意义（IIC 级）。
巨细胞病毒（CMV）：
建议在 BsAb 治疗前收集 CMV 基线病史以及 IgG 和 IgM 状态，与疑似感染无关（IIC 级）。如果怀疑有 CMV 感染风险，建议对 CMV DNA 拷贝进行基线定量和监测（IIC 级）。建议使用口服更昔洛韦治疗 CMV 再激活（IIC 级），或根据 CMV 再激活的标准指南（IIC 级），使用静脉注射更昔洛韦或foscarnet治疗 CMV 再激活。更昔洛韦可用于治疗骨髓功能保留的患者（IIC 级）。
EB病毒：
监测 EBV DNA 拷贝不是常规建议，但应该考虑。对于持续发热和疲劳的患者，可考虑监测EBV DNA拷贝，以确定EBV再激活的可能性（IIC级）。EBV的治疗方案包括利妥昔单抗（rituximab），在异基因造血干细胞移植（HSCT）后预防EBV再激活也很有前景。
水痘带状疱疹病毒（VZV）：
专家小组建议进行抗病毒预防（III 级）。建议根据标准治疗指南，使用伐昔洛韦或静脉注射阿昔洛韦治疗VZV再激活（III级）；不过，如果遵循当地指南，也可以使用不同的药物（III级）。建议 RRMM 患者接种 VZV 疫苗（IIC 级）；目前还没有关于接种疫苗后停止抗病毒预防的明确数据。
乙型肝炎病毒：
建议 MM 患者在开始治疗前进行 HBV 核心抗体（III 级）和表面抗原（III 级）筛查。对于核心抗体阳性的患者，建议进行预防性治疗，或监测 HBV DNA 拷贝（III 级），对于 DNA 检测阳性/血清反应阳性的患者进行先期抗病毒治疗（III 级）。表面抗原阳性和/或 HBV DNA 阳性的患者应接受抗病毒治疗，并根据标准治疗指南，在专科医生的指导下接受恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定治疗。
建议在预防性抗肝炎治疗期间维持 BsAb 剂量（III 级）；但是，根据 FDA 对teclistamab的处方信息，如果患者出现再激活，则应停用teclistamab。
流感病毒：
对于疑似流感患者，建议通过 PCR 对鼻咽或呼吸道分泌物进行直接流感检测（III 级）。如果确诊为流感，建议按照标准治疗指南使用奥司他韦或巴洛沙韦进行治疗（IIC 级）。
建议为接受 BsAbs 治疗的患者和密切接触者（如家庭成员和护理人员）接种流感疫苗（III 级）。至少间隔一个月接种两剂系列高剂量流感疫苗可增加血清保护的可能性（IIC 级）。
SARS-COV-2：
专家小组认识到，不同中心对 COVID-19 的监测要求可能有所不同。因此，建议按照各中心的方案进行监测。如果怀疑是 COVID-19，建议对鼻腔、鼻咽或呼吸道分泌物进行 PCR 检测以确诊（III 级）。对于 COVID-19 疫苗接种，建议遵循美国疾病控制和预防中心 (CDC) 或当地卫生机构的指导原则。
根据常规临床实践，建议所有 COVID-19 阳性患者根据症状和医生评估使用现有疗法进行治疗，同时考虑患者同时服用的药物，并注意药物之间的相互作用。在预防方面，如果有针对流行变异体的单克隆抗体，建议使用经证实有效的单克隆抗体进行治疗。对于 COVID-19（III 级）患者，建议暂时停止 BsAb 治疗，直到临床症状缓解，同时进行 RT-PCR 清除试验。如果患者无症状，可使用高循环阈值（Ct）来衡量病情是否缓解。需要注意的是，PCR 检测可能会在很长时间内保持阳性，在这种情况下，也可以使用快速抗原检测来确认病情缓解。如果患者的 COVID-19 检测结果仍为阳性，则应考虑咨询传染病专家。
细菌感染
与年龄和性别匹配的对照组相比，MM 患者的细菌感染易感性高7倍，确诊后第一年内的感染风险高11倍。抗生素预防已被证明可降低 MM 患者在确诊后头三个月内的总体感染发生率。
专家建议：
监测：
为了确认细菌病原体，根据标准临床实践，建议使用血液、尿液、痰液和粪便培养物进行鉴定；检验/培养物来源的选择取决于感染部位。影像学检查也能更深入地了解细菌感染的部位和程度。如果需要进一步确认，可使用 CT 或 PET-CT 扫描等影像学手段评估肺炎、疑似结肠炎、憩室炎或腹腔脓肿，或根据感染部位进行程序性活检。
预防：
不建议接受 BsAbs 治疗的患者使用一般的抗菌预防措施（III 级）。然而，建议对长期中性粒细胞减少症患者（IIC 级）进行抗菌预防。感染风险高的患者和有反复细菌感染病史的患者也建议使用抗菌药预防（IIC 级）。如果使用抗菌预防药物，建议使用左氧氟沙星，一旦风险降低（即患者不再出现中性粒细胞减少症）即停止治疗（IIC 级）。
根据标准临床实践，在使用抗菌预防性治疗时应考虑耐药病原体的发展风险，尽管一项大型研究的数据并未证实耐药菌株的发展风险会增加。
不建议联合使用抗菌预防疗法，但建议在抗菌预防期间维持 BsAb 剂量（IIC 级）。
治疗：
如果能确定感染病原体，建议按照标准临床实践进行针对性治疗。
建议对合并中性粒细胞减少症的患者使用广谱抗生素（III 级）。对于未合并中性粒细胞减少症的患者，建议根据感染部位使用左氧氟沙星或同等药物进行治疗（IIC 级）。对于年龄较大或 QT 延长的患者，建议使用第三代头孢菌素（IIC 级）。建议治疗细菌感染，直至症状缓解。
不建议治疗微生物定植（III 级）。不过，免疫力极度低下的患者可以接受治疗（IIB 级）。
建议在积极抗菌治疗期间暂时停用 BsAbs，直到感染缓解（III 级）。
真菌感染
接受造血干细胞移植或接受免疫抑制疗法的 MM 患者发生真菌感染可能与早期死亡有关。PJP（肺孢子菌肺炎） 是一种罕见的机会性真菌感染，可导致 MM 等血液恶性肿瘤患者出现危及生命的肺炎 。PJP的死亡率为 30%~60%。
虽然 PJP 在 MM 患者中很少见，但使用免疫调节疗法可能导致患者面临感染风险，而 PJP 在通常被认为风险较低的患者中被确诊。早期识别高危患者和疾病对于优化治疗至关重要。
专家建议：
监测：
不建议使用β-葡聚糖或半乳甘露聚糖进行常规真菌检测（IIC 级）。专家认识到，由于患者正在接受 IVIG 治疗，β-葡聚糖检测在这类患者中常常会出现假阳性。如果怀疑是曲霉菌病，建议进行血清半乳甘露聚糖检测（IIC 级）。如果怀疑是真菌感染，培养物、影像学和诊断测试可帮助确定真菌感染（III 级）。如果鼻窦炎患者的影像学检查结果令人担忧，建议咨询耳鼻喉专科医生进行活组织检查，以确认真菌感染（III 级）。
预防：
除PJP外，除非患者既往有真菌感染史（IIC 级）、长期中性粒细胞减少（IIC 级）或近期接受过大剂量皮质类固醇的长期治疗（>2 周）（IIC 级），否则不建议使用抗真菌预防药物。如果在咨询传染病专家后认为需要进行预防，建议使用氟康唑（IIC 级）。也可考虑使用伊曲康唑和伏立康唑（IIC 级）。除非是疑似曲霉菌病，否则不建议在抗真菌预防期间进行监测（IIC 级）。必要时，建议在抗真菌预防期间维持 BsAb 治疗（III 级）。
治疗：
侵袭性真菌感染（如侵袭性念珠菌病或曲霉菌病）患者应根据标准传染病指南进行治疗，最好咨询传染病医生。建议在抗真菌治疗期间暂时停止 BsAb 治疗，直至症状缓解（III 级）。
肺孢子菌肺炎：
不建议对肺孢子菌感染进行常规监测（III 级）；但是，由于 PJP 的死亡率很高，而且在teclistamab和elranatamab临床试验中 PJP 的发病率很高（3.6%~4.9%），建议对每个病例进行单独审查（III 级）。建议对所有患者进行抗 PJP 预防（III 级）。建议使用复方磺胺甲噁唑、氨苯砜或阿托伐醌进行预防（IIC 级），对磺胺过敏的患者可选择后两种药物。对于中性粒细胞减少症患者，静脉注射或吸入喷他脒（ pentamidine）可替代复方磺胺甲噁唑、氨苯砜或阿托伐醌进行预防（IIB 级）。建议在抗PJP预防期间维持 BsAb 剂量（III 级）。
疫苗接种
适当接种疫苗对 MM 患者非常重要，可产生免疫反应，预防潜在的有害感染。然而，MM 患者对疫苗接种的反应往往较低，因此可能需要额外的指导。
专家建议：
建议遵循使用减毒活疫苗（IIC 级）的一般指南；但需要注意的是，MM 患者禁用活疫苗，完全免疫重建者（接受自体干细胞移植 [ASCT] >24 个月前的患者）除外。这些患者接种疫苗后的免疫力无法保证，因为不同疫苗接种者的免疫反应各不相同，而 MM 患者由于接受免疫调节治疗，免疫反应尤其难以预测。据观察，即使没有抗体反应，MM 患者接种疫苗后也可能诱导保护性 T 细胞反应。
必须确保进行了干细胞移植后疫苗接种（III 级）。对于没有移植史的患者，建议按照疾病预防控制中心的指导接种 COVID-19 疫苗（III 级）、每年接种流感疫苗（III 级）、肺炎球菌疫苗（III 级）和水痘带状疱疹疫苗（III 级）。
为降低感染风险，建议密切接触者接种季节性疫苗（III 级）。专家小组不能建议避免与活疫苗接种者密切接触，因为这很难做到（IIC 级）。不过，建议照顾这些患者的医疗服务提供者应全面接种疫苗，并接种季节性流感疫苗（III 级）。在前往感染流行地区之前，患者应接受旅行疫苗接种，并接受传染病专家的咨询（III 级）。
总结
本综述总结了全球专家小组的建议，可用于指导接受 BsAb 单药或联合疗法的 MM 患者的感染风险管理，包括预防和治疗，以及针对风险因素的支持性措施。应该承认，真实世界的数据往往与临床试验数据大相径庭。随着 BsAbs 在临床实践中的使用越来越频繁，将会出现更多真实世界的数据，这些数据将有助于我们了解这一领域的更多情况。目前的专家共识为接受 BsAb 治疗的 MM 患者提供了分级建议。今后，在出现新数据后，还需要召开更多的专家小组会议，以确定任何必要的建议更新，并有可能为单个 BsAb 单一疗法和组合疗法提供具体建议。
Noopur Raje, Kenneth Anderson, et al. Monitoring, prophylaxis, and treatment of infections in patients with MM receiving bispecific antibody therapy: consensus recommendations from an expert panel. Blood Cancer Journal (2023) 13:116 ;
https://doi.org/10.1038/s41408-023-00879-7
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