首页 > 文章详情

多发性骨髓瘤诱导缓解不足时，我们是留下还是去移植？

2023年08月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的移植至今经历了自体造血干细胞移植（auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、auto-HSCT序贯allo-HSCT等。由于MM患者中位诊断年龄较大等原因，allo-HSCT未能作为大部分新诊断MM患者的首选。Auto-HSCT序贯allo-HSCT是先行auto-HSCT以减少肿瘤负荷，续贯allo-HSCT（通常减低剂量），对其疗效的报道相互矛盾，所以临床未能广泛应用。因此，至今为止，auto-HSCT仍是适合移植MM患者的主要治疗方式。对于在现代诱导治疗中仅获得部分缓解（PR）的患者，我们应该继续诱导治疗，还是直接进行自体造血干细胞移植（ASCT）呢？近日，Blood Cancer Journal上发表了一篇述评，探讨了这一问题。

屏幕截图 2023-08-01 123855.jpg

新药时代，面对诱导治疗缓解不足MM患者，该何去何从？

尽管回顾性研究普遍表明，更深层次的移植前缓解与移植后无进展生存期（PFS）的改善有关，但由于诱导方案和 "充分 "缓解的定义存在很大差异，因此无法进行任何正式的荟萃分析。有两项较早的研究得出了与之相反的结论，即对于接受造血干细胞移植前对诱导治疗缓解不充分的患者，应加强二线治疗。Jackson等人的一项对2010~2016年间接受诱导治疗后缓解程度≤PR的患者进行二线 CyBorD（环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）治疗与进行造血干细胞移植的随机对照研究中发现，挽救性诱导治疗可改善 PFS。鉴于这两项研究均未常规纳入同时含有蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节类药物（IMID）的现代三联方案，那么2023 年了，我们应该如何处理这种情况？

促使给予患者二线治疗的理论：

对于经过4~6个周期一线诱导治疗后缓解≤PR的患者，有三种生物学原理可能会促使患者开始使用卡非佐米或泊马度胺等药物进行二线治疗。

首先，尽管现代是可测量残留疾病（MRD）检测时代，但在MM仍缺乏数据。对于诱导后仍为 MRD 阳性的患者，大剂量美法仑可能会导致肿瘤细胞减少不超过 4~5 个对数值（根据骨髓瘤 IX 试验数据推断，MRD 敏感性为 10^-4 个细胞）。鉴于缓解≤PR 患者的肿瘤负荷较高，而较深的 MRD 阴性与更持久的缓解相关，因此，通过各种手段减少肿瘤负荷可能有助于最大限度地提高移植的结局。

第二，大剂量美法仑对存活的肿瘤细胞具有诱变作用。这反过来可能有利于事先降低易感肿瘤细胞。

最后，采集过程中的循环PCs和自体移植物污染这两种情况在诱导缓解较深时较少见，这可能与干细胞采集不足或结果恶化有关。

如果假设这些理论适用于每位患者，那么基于缓解的诱导方法而非基于周期的诱导方法可能会导致更长的PFS和更少的侵袭性复发。

支持给予患者二线治疗的其他依据：

还需要注意的是，延长诱导治疗阶段以确保至少达到非常好的部分缓解（VGPR），可能会在特定病例中提高ASCT的安全性和可行性。对于肿瘤负荷高且对每个诱导周期缓解稳定的患者，例如，活检证实患有管型肾病且血清游离轻链受累的患者，即使减量 50%，其血清游离轻链仍会升高，因此继续采用相同的治疗方案多进行几个周期的治疗可能是合理的，可最大限度地提高ASCT前的肾功能。对于并发 AL 淀粉样变性的患者，改变诱导方案以诱导心脏缓解，可能会让之前不符合移植条件的患者得到移植的机会。这一原则同样适用于疼痛和虚弱等与疾病相关的合并症，更好地控制疾病可改善功能状态，使移植变得可行。

在诱导治疗后直接进行ASCT最具有循证医学证据：

然而，在进行了固定周期的诱导治疗后直接进行ASCT可能是MM一线治疗中最具循证医学证据的方法。在 IFM-2009 和 DETERMINATION 3 期随机试验中，前期移植治疗组是在经过固定数量的诱导周期后直接进行了ASCT，而不管是否取得了缓解（需要注意的是，一些难治性疾病患者可能退出了研究）。同样，在不同移植方案的 3 期 BMT-CTN 0702 试验中，半数患者在研究注册时缓解≤PR。在这些试验中，许多都采用了移植后巩固治疗。如果诱导或ASCT都没有产生足够深的缓解，巩固治疗可能是一种有价值的手段。与移植前的二线治疗相比，移植后巩固治疗或多药维持治疗等策略在控制骨髓瘤风险方面更为成熟。

支持在有时间限制的诱导后直接进行ASCT的最大理由可能是移植作为治疗的 "均衡器"。无论国家、保险类型或前线 CD38 单克隆抗体的可用性如何，大剂量美法仑都能发挥作用。图 1 中描述的几项研究显示，PFS 与诱导治疗的深度反应之间存在关联。然而，这可能是潜在疾病生物学的混杂效应，而非因果关系。延长诱导治疗时间，即使采用相同的治疗方案，也可能会增加并发症的风险，如与 PI 相关的神经病变、与 IMID 相关的经济毒性，以及临床治疗时间延长带来的 "时间毒性"。

屏幕截图 2023-08-01 112402.jpg

图1 MM患者对诱导治疗的缓解情况，对于每项研究，PFS 和 OS 栏均说明，根据任何统计方法，达到被视为 "足够 "的缓解是否与任何获益相关；问号表示未对特定终点进行调查。

研究者对诱导后缓解不足患者的治疗建议：

那么，临床医生在这种情况下应该怎么做呢？一方面，在 4~6 个周期的诱导治疗后直接进行ASCT，有可能会使一些可能从前期更深入的缓解中获益的患者接受治疗不足。另一方面，如果延迟 ASCT 以进行二线诱导，则有可能在缺乏现代生存获益的情况下过度治疗某些患者。鉴于 MM 疗法正在复发病例中不断改进，研究者认为过度治疗以 "强迫 "诱导≥VGPR 的风险大于潜在治疗不足的风险。因此，研究者建议诱导治疗达到≥VGPR的患者直接进行ASCT治疗。在MR为最佳反应的情况下，对于基线疾病负担较轻的患者，直接进行ASCT是合理的。

这些建议有一些细微差别，不在本述评讨论范围之内。为了便于讨论，研究者将 "不充分 "缓解定义为≤PR，但对于这种缓解的阈值尚无明确共识。在某些情况下，根据骨髓浆细胞负荷或细胞遗传学异常进行风险分层可能有助于决策。某些与ASCT相关的步骤，如干细胞采集过程中的化学移动或研究性调整（如在美法仑中加入白消安）可能会改善疾病控制，尽管其临床益处尚未明确确立。最后，必须对每名患者进行单独评估：症状负担、后勤考虑、是否坚持原诱导方案等独特因素都可能影响决策。

总结

总之，对于诱导治疗缓解不充分的患者来说，没有完美的方法。虽然相对风险也许并不能完美推断，但研究者同意直接进行 ASCT 的益处通常大于延长诱导治疗的益处。一般来说，研究者建议对获得 PR 或更好结果的患者进行 ASCT，而不是进行二线治疗。归根结底，这个问题的正确答案应当是最适合患者及其医生的答案。

参考文献

Rahul Banerjee，et al. Should I stay or should I go (to transplant)? Managing insufficient responses to induction in multiple myeloma. Blood Cancer Journal (2023) 13:89 ;

https://doi.org/ 10.1038/s41408-023-00864-0

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年08月01日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年08月01日

张毅

皖南医学院第二附属医院 | 肿瘤内科

学习肿瘤治疗新进展

2023年08月01日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

多发性骨髓瘤（MM）的移植至今经历了自体造血干细胞移植（auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、auto-HSCT序贯allo-HSCT等。