随着基因检测技术与靶免治疗药物的不断进展，晚期结直肠癌已经步入精准诊疗时代。基于RAS/BRAF基因状态指导治疗在临床决策中尤为重要，针对占比90%以上的MSS型晚期结直肠癌的免疫治疗探索亦是步履未停。本期【爱肠学院】特邀青岛大学附属医院邱文生教授，解读2023 ASCO结直肠癌领域重磅进展，畅谈结直肠癌诊疗新策略、新思维与新风向。
专家介绍
青岛市专业技术拔尖人才、青岛市市北区人大代表
青岛大学附属医院市北院区 院长
青岛大学附属医院肿瘤医院 院长
山东省肿瘤分子与转化重点实验室 主任
青岛大学肿瘤学系 主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会 理事
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会 主任委员
中华结直肠癌MDT联盟 执行主席
中国医师协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会 副主任委员
CSCO中西医结合专家委员会 副主任委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会 副主任委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组 副组长
山东省抗癌协会 副理事长
山东省医学会肿瘤分会 副主任委员
山东省医学会类器官分会分会 副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟 主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会 主任委员
多项重磅研究液体活检分析公布，RAS/BRAF基因状态助力mCRC精准决策
邱文生教授：我们看到，在今年的ASCO会议上，结直肠癌领域突破性的进展相对不多，但一些重磅研究的更新和小型研究探索也为肠癌的精准治疗带来了一些参考和启示。现阶段，根据EGFR通路上RAS/BRAF基因状态指导治疗在临床决策中是非常重要的。III期PARADIGM研究是在RAS野生型mCRC患者中探索一线抗EGFR对比抗VEGF联合化疗的疗效，是去年ASCO会议最重磅的研究之一。当时公布的分析结果显示，无论在左半肿瘤还是全人群，抗EGFR联合化疗都具有显著更优的总生存（OS）数据，进一步确证了抗EGFR单抗在野生型肠癌患者中的优势地位[1]。
今年ASCO会议上，又以Oral的形式公布了研究的生物标志物分析结果：在MSS/ MSI-L及RAS/BRAF野生型左半患者中，均显示出抗EGFR治疗相比于贝伐珠单抗一线治疗的显著获益：两组中位OS分别是40.6个月vs 34.8个月（HR=0.79），中位无进展生存（PFS）为13.6个月vs 12.6个月（HR=0.95），客观缓解率（ORR）为83.2% vs 66.4%，R0切除率为18.8% vs 10.0%；这两类患者总人群的中位OS分别是39.0个月vs 34.1个月（HR=0.79），中位PFS 13.4个月vs 12.1个月（HR=0.97），ORR为 81.3% vs 66.2%，R0切除率是18.1% vs 10.4%[2]。为抗EGFR单抗在肠癌的精准化治疗提供了新的思考。
对于晚期的RAS野生型肠癌患者，维持治疗的最佳模式目前尚在探索，已经有多项研究证实了抗EGFR单抗的潜力[3-6]。
FIRE-4是以三线再挑战为主要终点的III期研究，其中一个次要终点为一线治疗的PFS。一组为FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗，另外一组为持续治疗8~12个周期后转换为贝伐珠单抗+5-FU；进展后进入二线标准治疗，三线使用西妥昔单抗再挑战对比其他治疗。一线治疗的结果在去年ASCO已经公布，两组的PFS、ORR和DCR均类似，相比西妥昔单抗持续治疗，“换药”模式并未带来更好的疗效[7]。
今年ASCO会议继续报道了该研究的液体活检结果。在446例可评估的患者中，13%的患者基线具有RAS突变，7%具有BRAF V600E突变。整体来看，检测到的RAS或BRAF突变具有较强的预测性以及预后相关性：全野生型和携带任何突变患者的ORR分别为74.2% vs 61.8%（P=0.025）；RAS/BRAF野生型、RAS突变和BRAF突变三类人群的中位PFS分别为11.5个月、9.0个月和7.0个月（P＜0.001），中位OS分别为33.6个月、22.1个月和12.0个月（P＜0.001）。因此作者认为，在基线进行液体活检是有价值的。而在该研究中，治疗期间进行液体活检似乎不能为治疗提供更多的指导，检测到的新发RAS和BRAF V600E突变，对中位OS没有影响[8]。
III期ERMES研究是在RAS/BRAF野生型患者中FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗，对比FOLFIRI+西妥昔单抗8周期诱导治疗后西妥昔单抗单药维持治疗。研究未能证实西妥昔单抗维持治疗方案的非劣效性，但是显示在经过选择的患者中，单药维持治疗是有效的[9]。此次ASCO会议公布了TP53变异的预后价值，显示两组分别有52.1%和47.9%的患者具有TP53变异。持续治疗组患者中，TP53野生型和突变患者的中位PFS无显著差异，分别为10.8个月和10.7个月。但是在单药维持组患者中，TP53野生型和突变型患者中位PFS则分别是8.3个月和10.2个月（HR=0.7，P=0.0298），提示接受诱导治疗后西妥昔单抗单药维持患者中，TP53突变具有预后作用，突变患者接受西妥昔单抗单药维持具有更好的疗效[10]。
此外，此次ASCO会议上还公布了ERMES研究次要研究终点——早期肿瘤退缩（ETS）作为临床因素选择维持治疗的结果。结果显示：单药维持组患者中，ETS+和ETS-患者的中位PFS分别为10.62个月vs 8.52个月（HR=0.7，P=0.036），中位OS分别为38.88个月vs 27.43个月（HR=0.60，P=0.019），具有显著性差异。而在持续治疗组中无显著差异。对于ETS+患者，在两个治疗组中的PFS无差异，但是单药维持组OS优于持续治疗组，HR为0.72。提示ETS可能是预测维持治疗的动态预测因素[11]。
在系统治疗过程中，RAS状态可由突变型转变为野生型，这一现象被称为 NeoRAS，研究报道发生率为20%~80%[12,13]。今年ASCO会议上一项口头报告GOZILA研究，探索NeoRAS发生率和相关临床的因素，以及接受抗EGFR治疗的疗效结局。研究中将NeoRAS患者分为2组，其中A组91例，血浆未检测到RAS突变，占全部患者的19.0%；B组患者42例，血浆未检测到RAS突变但是存在其他非造血克隆体细胞突变，占全部患者的9.8%。作者对这两部分人群进行分析发现，无肝转移和KRAS第2外显子之外的其他RAS突变与NeoRAS的发生相关。另外，研究中有6例发生NeoRAS的患者接受了抗EGFR治疗，其中3例患者持续获益，PFS分别是11.1个月，9.3个月和6.3个月，证实抗EGFR治疗可能是部分发生NeoRAS患者的有效治疗策略[13]。
KRAS突变mCRC治疗探索稳步进展，BRAF V600E突变mCRC一线VIC方案凸显良效
邱文生教授：CRC患者中约3%携带KRAS G12C突变[14-16]。对于KRAS G12C突变mCRC患者，KRAS G12C抑制剂Adagrasib单药治疗的ORR为19%，疾病控制率为86%；联合西妥昔单抗治疗ORR提升至46%，疾病控制率高达100%[17]。基于其亮眼的表现，FDA授予了Adagrasib联合西妥昔单抗突破性疗法认定[18]。今年ASCO会议上公布的Ib期CodeBreaK 101研究，探索了另外一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib+帕尼单抗的基础上，再联合两药化疗FOLFIRI的安全性和疗效。研究纳入46例经治患者，中位治疗线数为2，所有患者既往都接受过氟尿嘧啶治疗，70%的患者既往接受伊立替康治疗。研究首先证实了联合方案的安全性。疗效方面，确认ORR为55%，疾病控制率（DCR）为93%，86%的患者肿瘤缩小。中位缓解持续时间（DOR）7.0个月。PFS和OS数据目前尚不成熟[19]。总体而言，基于该研究看到，无论既往治疗线数，以及既往基于伊立替康和5-FU的治疗进展如何，均能观察到缓解。
对于BRAF V600E突变mCRC患者的治疗，目前仍然面临着挑战。我们知道，基于SWOG S1406研究结果[20]，VIC方案被CSCO指南推荐用于RAS野生/BRAF V600E突变型mCRC的二线治疗[21]。今年ASCO会议上来自国内的一项研究，对比了VIC方案和化疗+贝伐珠单抗一线治疗BRAF V600E突变晚期CRC的疗效和安全性。78例患者入组，可评估疗效患者67例，结果显示VIC组的疗效显著优于贝伐珠单抗组，两组ORR分别为68.8% vs 40.0%，DCR分别为100.0% vs 80.0%，中位PFS为11.9个月 vs 7.9个月（HR=0.48），中位OS为24.5个月 vs 14.4个月（HR=0.36）。VIC组的肝转移转化切除率为42.1%，局部CRC的转化切除率为66.7%。两组3~4级治疗相关不良事件（AE）发生率类似，分别是32.4% vs 31.1%。证实了对于BRAF V600E突变晚期CRC中国患者，VIC方案优于贝伐珠单抗方案[22]。
MSS型mCRC免疫治疗探索如火如荼，靶免化联合策略疗效初现
邱文生教授：免疫治疗在pMMR/MSS型mCRC患者中的作用尚不是十分清楚，一直是肠癌免疫治疗的一大瓶颈问题。继REGONIVO研究之后[23]，大家都在积极开展靶免治疗模式的探索，但基于现有进展，目前还不能改变临床实践。
II期AtezoTRIBE研究探索了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗±阿替利珠单抗一线治疗mCRC患者的疗效。之前结果显示试验组的PFS显著优于对照组，两组中位PFS分别是13.1个月 vs 11.5个月，其结果已于2022年在Lancet Oncology在线发表[24]。今年ASCO年会上进行结果更新。可以看到，ITT人群中试验组的PFS显著更长，两组中位PFS分别为13.1个月vs 11.5个月（HR=0.71，P=0.015），中位OS无统计学差异，分别为33.0个月 vs 27.2个月（HR=0.81，P=0.136）。且研究发现，PFS和MMR状态、肿瘤突变负荷（TMB）及免疫细胞的免疫评分（IS IC）具有显著交互作用。而OS获益仅与IS IC具有相关性，高IS IC肿瘤患者可从阿替利珠单抗的加入中获益，而低IS IC患者则没有。该结果或有助于发现MSS型患者可从免疫治疗中获益的疗效预测标志物，从而进行人群筛选[25]。
另一项II期AVETRIC研究，旨在探索mFOLFOXIRI+西妥昔单抗+Avelumab作为RAS野生型患者一线治疗方案疗效，研究达到了PFS主要终点。62例患者入组，患者中位PFS为14.1个月，ORR为82%，DCR为98%，R0切除率为21%。74%的患者达到ETS，中位缓解深度为56%[26]。该研究显示出化疗+西妥昔单抗+免疫治疗极具潜力的疗效结果。该研究转化分析也正在进行中，期待后续结果的发布。
免疫治疗的加入在MSS型mCRC患者中显示出初步有效性，未来还需要开展大型确证性研究进行验证。比如，免疫联合治疗的优势人群选择、疗效预测生物标志物、最佳联合方案和药物以及剂量、治疗顺序等问题均需要积极探索。此外，针对新靶点的免疫药物，如LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂等已经显示出治疗潜力，这些新型药物在MSS型mCRC中的作用也需要研究。
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