免疫治疗已经大大提高了多种实体肿瘤患者的总生存率，但仍然有部分患者经免疫治疗后会导致肿瘤细胞加速增殖和疾病的快速进展（图1），目前临床上称其为超进展（Hyperprogressive disease，HPD）。
图1. 抗PD -1抗体治疗后肿瘤生长加速
如何判断出现了超进展?
HPD作为一种新型的肿瘤反应，其特点是肿瘤体积和发生率的进展出乎意料且速度快，预后很差。目前，对于HPD尚无统一的标准，比较公认的是患者接受免疫治疗后肿瘤进展情况需满足如下3个条件[1]：
(1) TTF (time to treatment failure)，即开始免疫治疗至无理由中断的时间在2个月内(TTF≤2个月)；
(2) 肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；
(3) 治疗前肿瘤生长斜率与治疗后肿瘤生长斜率之比TGKR≥2（图2）。
超进展性疾病的生物学特征[2]
1、阻断PD-1/PD-L1轴可能在功能上促进调节性T (Treg)细胞，影响免疫抑制细胞亚群的极化导致免疫抑制肿瘤微环境。
2、PD-1/PD-L1阻断后，替代检查点的代偿性上调可能导致T细胞衰竭增加。
3、抑制PD-1/PD-L1可能会影响免疫抑制细胞亚群的极化，导致免疫抑制肿瘤微环境。
4、PD-1/PD-L1阻断可能触发T辅助1 (TH1)和TH17细胞介导的不受控制的炎症反应，可能有利于癌症免疫逃逸，加速肿瘤生长。PD-1/PD-L1阻断可能通过激活致癌信号通路直接影响肿瘤细胞。
图2.免疫检查点相关的超进展性疾病的生物学假说
HPD相关的科研进展
临床中，约有29%的复发或转移（R/M）型HNSCC患者出现超进展性疾病HPD[1]。大约有18.9%的NSCLC患者在免疫治疗后也出现HPD，并发现CD8+T细胞中效应/记忆亚型(CCR7-CD45RA-)的低表达和肿瘤反应性PD-1+CD8+T细胞中严重耗尽细胞(TIGIT+)的高表达预测了HPD（图3）[3]。
图3. 预测超进展性疾病（HPD）的细胞亚型
晚期胃癌（GC）中出现HPD的概率大概为10%，在大多数GC患者中，肿瘤浸润的FoxP3highCD45RA−CD4+T细胞（效应Treg (eTreg)细胞）丰富且在肿瘤中具有高度抑制性（图4）。PD-1阻断可能促进高抑制性PD-1+ eTreg细胞在HPDs中的增殖，从而抑制抗肿瘤免疫。因此，肿瘤中活跃增殖的PD-1+ eTreg细胞的存在是HPD的可靠标志[3]。
图4. 免疫治疗后肿瘤浸润性eTreg细胞升高
最新的研究发现ICB治疗的转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)出现HPD的概率分别约为11%和13%[4]。机制研究发现HPD患者中FGF2+MYC+表达水平更高，并与IFNγ-FGF2-PKM2-β-catenin信号通路的激活有关，IFNγhighFGFhighβ-cateninhigh可能作为HPD的潜在生物标志物。靶向IFNγ-PKM2-β-catenin轴可预防接受免疫治疗的患者发生HPD，改善HPD患者的临床结局（图5）。
图5. 免疫治疗后出现超进展（HPD）的分子机制
与HPD相关的生物标志物
HPD已在各种癌症中发现，如NSCLC、HNSCC、黑色素瘤、淋巴瘤，以及结直肠癌、尿路上皮癌、胆道癌和卵巢癌。为了避免ICI治疗引起的损伤，开发用于HPD预测的生物标志物是非常必要的。
1、研究显示，MDM2蛋白几乎不表达于正常组织中，并且MDM2基因扩增将导致肿瘤的发生。在恶性肿瘤中，MDM2扩增的发生率约为7%。MDM2抑制剂可能是控制HPD发展的潜在疗法。同时，MDM2/4基因扩增可能是HPD的有效标志物[5]。
2、在20%的EGFR突变患者中发现HPD，并导致较差的预后[6]，其作用机制可能与EGFR基因突变通过激活下游信号通路上调PD-1、PD-L1和CTLA-4蛋白的表达相关。
3、在PD-1/PD-L1抗体治疗期间，HPD在两个以上转移部位的晚期NSCLC患者中发生的频率更高[7]。一种可能的解释是，更具侵袭性的肿瘤表型意味着HPD的风险更高。
4、老年患者(≥65岁)在ICI治疗期间发生HPD的频率高于年轻患者，且预后较差[8]。
5、有研究对HPD患者进行NGS测序，结果显示位于人染色体11q13上的一些基因扩增（如cyclin D1、FGF3、FGF4和FGF19）发生率高达75%。
6、HPD患者可能天生就富含腺苷和吲哚胺2,3-双加氧酶等因子，这些因子在PD-1阻断后支持eTreg细胞的扩增和诱导。ICOS与Ki67在Treg细胞中的表达高度相关。在PD-1阻断癌症免疫治疗中，肿瘤组织中eTreg细胞的缺失可以有效地治疗和预防HPD。OX-40靶向治疗可以抑制Treg细胞[3]。
7、CCR7-CD45RA-细胞比例降低，TIGIT+PD-1+CD8+T细胞比例升高可预测HPD。
8、PD-1+FoxP3highCD45RA−CD4+T细胞的存在可能是HPD的可靠标志物。
9、IFNγhighFGFhighβ-cateninhigh可能作为HPD的潜在生物标志物。
总结
在免疫检查点抑制剂的临床应用越来越多的背景下，提升药物有效率、降低不良反应发生率，实现精准免疫的需求也愈发迫切。HPD的定义应该在未来标准化。除了目前使用的标准外，还需要提出进一步评估ICI治疗反应的方法，以识别和指导HPD患者的合理管理。本文中列举的HPD生物标志物可为将来改善HPD患者的临床结局提供有效参考。
此外，通过联合下一代测序（NGS）和下一代病理技术（NGP）进行多维度的研究，检测患者是否带有超进展风险基因的同时，精准筛选免疫药物获益人群，并综合相应的临床因素，对患者进行超进展风险的全面评估，辅以治疗过程中的动态监控（MRD）与疗效评价，这也许是未来实现精准免疫的有效举措。
[1] Saâda-Bouzid, E., Defaucheux, C., Karabajakian, A., Coloma, V. P., Servois, V., Paoletti, X., Even, C., Fayette, J., Guigay, J., Loirat, D., Peyrade, F., Alt, M., Gal, J., & Le Tourneau, C. (2017). Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 28(7), 1605–1611.
[2] Champiat, S., Ferrara, R., Massard, C., Besse, B., Marabelle, A., Soria, J. C., & Ferté, C. (2018). Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nature reviews. Clinical oncology, 15(12), 748–762.
[3] Kamada, T., Togashi, Y., Tay, C., Ha, D., Sasaki, A., Nakamura, Y., Sato, E., Fukuoka, S., Tada, Y., Tanaka, A., Morikawa, H., Kawazoe, A., Kinoshita, T., Shitara, K., Sakaguchi, S., & Nishikawa, H. (2019). PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(20), 9999–10008.
[4] Li, G., Choi, J. E., Kryczek, I., Sun, Y., Liao, P., Li, S., Wei, S., Grove, S., Vatan, L., Nelson, R., Schaefer, G., Allen, S. G., Sankar, K., Fecher, L. A., Mendiratta-Lala, M., Frankel, T. L., Qin, A., Waninger, J. J., Tezel, A., Alva, A., … Zou, W. (2023). Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy. Cancer cell, 41(2), 304–322.e7.
[5] Kato, S., Goodman, A., Walavalkar, V., Barkauskas, D. A., Sharabi, A., & Kurzrock, R. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 23(15), 4242–4250.
[6] Huang, L., & Fu, L. (2015). Mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Acta pharmaceutica Sinica. B, 5(5), 390–401.
[7] Ferrara, R., Mezquita, L., Texier, M., Lahmar, J., Audigier-Valette, C., Tessonnier, L., Mazieres, J., Zalcman, G., Brosseau, S., Le Moulec, S., Leroy, L., Duchemann, B., Lefebvre, C., Veillon, R., Westeel, V., Koscielny, S., Champiat, S., Ferté, C., Planchard, D., Remon, J., … Caramella, C. (2018). Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA oncology, 4(11), 1543–1552.
[8]Champiat, S., Dercle, L., Ammari, S., Massard, C., Hollebecque, A., Postel-Vinay, S., Chaput, N., Eggermont, A., Marabelle, A., Soria, J. C., & Ferté, C. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 23(8), 1920–1928.
苏公网安备 32059002004080号
