近年来，免疫治疗在消化道肿瘤领域从后线到一线再到围术期，不断前移，其为消化道肿瘤诊疗模式带来翻天覆地变化的同时也带来了新的挑战，诸如各种治疗手段的最佳组合方式、优势人群的精准筛选、免疫治疗耐药后的治疗选择、免疫荒漠型肠癌如何破冰等，为临床带来了新的困惑。在时代变革下，消化道肿瘤未来发展之路该何去何从？
本期“罗享先锋-三星汇”专栏特别邀请到天津医科大学肿瘤医院庞青松教授、浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授、中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授、重庆医科大学附属第一医院程勇教授、郑州大学第一附属医院宋敏教授，就免疫治疗时代下，食管癌与结直肠癌的治疗现状与未来挑战进行分享。
时移治变，探索食管癌更优新辅助治疗模式
庞青松教授：您认为食管癌新辅助治疗的未来发展方向是什么？术前新辅助治疗的主要目的和预期结果是什么？病理完全缓解 （pCR）还是R0切除对患者的生存更重要？免疫治疗时代下，放疗在新辅助治疗中如何更好地发挥作用、助力手术？
胡坚教授：新辅助治疗是围术期治疗的重要环节。术前新辅助治疗的目的有二，一是局部降期，实现R0手术切除，达到术式优化；二是消灭全身可能存在的亚临床转移，即微小残留病灶（MRD），实现远期疗效，为患者带来真正的总生存（OS）获益。对于pCR与R0切除这两项指标，外科医生可能会更注重后者，因为R0切除不仅能够达到真正意义的局部根治，同时还能实现更精准的病理分期（P分期），为后续治疗带来指导。pCR是免疫治疗时代下的新概念，指在手术切除下标本中未见肿瘤细胞，但pCR的标准化问题一直困扰着病理科，因为真正意义的pCR是全身肿瘤的pCR，MRD的清零才是肿瘤治疗的最重要标准。R0切除在早期甚至极早期患者中能够转化为OS获益，但当下的pCR能否转化为OS获益，尚存疑义。
王鑫教授：食管癌新辅助治疗有各种方案，但同步放化疗仍是最标准的治疗，其不论是pCR率还是R0切除率，均显著优于新辅助化疗或新辅助化免治疗，特别是对于局部晚期环周切缘阳性的患者，新辅助同步放化疗更有优势，这也是放疗在食管癌新辅助治疗中的最大优势。新辅助治疗中放疗的标准剂量为40Gy或41.4Gy，使用该剂量不论是联合化疗还是免疫治疗，安全性均较好，也并不增加手术并发症。就治疗顺序而言，是先进行药物治疗还是放疗、化疗、免疫治疗同时进行，目前尚无明确结论，还需要进一步探索。
庞青松教授：在此需强调一点，新辅助治疗其实针对的是可手术切除食管癌患者，但在临床中往往模糊了局部晚期食管癌中可手术切除与不可手术切除患者的界限。如果患者开始时不具备手术机会，通过治疗后实现手术切除，则属于转化治疗。需明确这一概念，是因为局部晚期食管癌的肿瘤负荷更大，如果按照新辅助放化疗进行治疗，其放疗剂量还有待进一步探讨。因为针对可手术切除食管癌进行的新辅助治疗，患者的肿瘤负荷相对不大，用相同的放疗剂量对局部晚期食管癌不可手术患者进行治疗，强度可能不够，因此有必要对新辅助治疗的对象进行区分。
以人为本，活得更长亦要活得更好
胡坚教授：对于局部晚期食管癌（cT1b-cT2N+或cT3-cT4a anyN）新辅助后达到临床完全缓解（cCR）的患者，您认为是否有必要进行手术？或者是否可以考虑选择保留器官，进行密切随访±挽救性手术？此外，对于早期食管癌（如cT1bN0M0），您认为未来是否有保留器官的可能性，以及放疗在其中起到什么作用？
王鑫教授：对于新辅助治疗后达到cCR的患者，可以考虑选择保留器官策略，这也是2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》更新要点之一。在此需强调的是，此处的新辅助治疗特指新辅助放化疗，而非其他治疗手段，因为只有新辅助放化疗才能获得更高的pCR率，且该部分患者如果能够实现cCR，则后续无论是进行手术治疗还是根治性放化疗，生存获益相似。放疗对于可以治愈患者生活质量的提高非常有优势，就医生角度而言，应努力开创既能使患者长期生存又能提高其生活质量的治疗方案。由于食管鳞癌对放疗更为敏感，有了放疗的加持，未来食管癌保留器官的空间会更大。
庞青松教授：在新辅助治疗中，单纯化疗的pCR率不到5%，免疫治疗+化疗更高，为20%~30%，但上述pCR率由于考察时间相对较短，能否转化为长久的pCR尚不能肯定。而新辅助放化疗的应用已有10多年的历史，数据相对可靠，因此新辅助治疗达到cCR的患者一定是放化疗之后的cCR。对于放疗医生而言，如果达到cCR，是否有必要再进行手术，答案是否定的，当有不同治疗方法时，应选择对患者损伤最小的方案。虽然当前通过放疗保留器官的数据主要来自于小样本研究，但对其未来的发展我们充满期待。相信随着研究的深入，患者分层将更为细致，未来可手术切除食管癌的治疗理念或将发生变化。食管早癌放疗后的5年生存率约为90%，该数据来自日本的研究，目前我国的相关数据暂未发布。有关根治性放疗的远期结局仍待回答，目前国内20多家中心正携手进行探索，未来有望回答这一问题。
胡坚教授：包括食管癌在内的肿瘤治疗均以疗效为主要目标，让患者“活得好、活得长”应贯穿于所有学科。在免疫治疗时代，手术效果最好的传统理念已被颠覆，因为肿瘤并非仅局部病变，而是全身疾病。放疗与手术均为局部治疗，食管癌外科手术较大缺点之一便是其并发症，因食管解剖结构特殊，其手术并发症包括吻合口瘘、吻合口狭窄、食管反流等均会严重影响患者的生活质量。而放疗有可能实现器官及功能的保留，特别是随着精准放疗技术的发展，其为早期患者带来了器官保留的机会。cCR概念也历经更新，其只是临床缓解，而不意味没有肿瘤细胞，临床上仍有一部分cCR的患者会出现复发。就治疗理念而言，我们希望可以在局部控制的基础上实现全身的疗效获益，同时也能带来器官保留和功能保护，使患者在长生存基础上有更好的生活质量，中国食管癌治疗任重而道远。
强强联手，免疫联合放疗谱绘食管癌治疗新篇
王鑫教授：对于局部晚期不可切除食管癌患者，众多研究在探索免疫联合放疗, 能否谈谈放疗与免疫的联合机制？以及从机制上分析不同联合方式（序贯/同步）的差异及可能的优劣势？局部晚期不可切除食管癌未来的治疗策略是什么？
庞青松教授：局部晚期不可切除食管癌的标准治疗即同步放化疗策略，已接近40年未发生变化，而免疫时代的到来或将带来契机。当前各期临床研究均在探索免疫联合放疗的应用前景，就机制而言，两者具有协同作用，如放疗可促进抗原释放、调节免疫微环境等，但其多局限于动物研究，且其在人体中的机制更为复杂。就联合方式而言，无非三种，一是先免疫后放化疗，二是放化疗与免疫同步，三是放化疗之后再进行免疫治疗。目前几项大型的Ⅲ期临床研究都集中于同步放化免以及同步放化之后再加免疫巩固，最初尚有对毒性叠加的担心，但研究结果证实了其安全性。另一方面，对于局部不切除食管癌患者经过同步放化疗后变为可切除，可能获益于手术治疗，进而实现生存获益最大化，因而精准的人群筛选至关重要，这也是未来研究的方向。
胡坚教授：对于局部晚期不可切除食管癌，多学科诊疗（MDT）是最佳治疗模式。由于不可切除食管癌已无手术适应证，根治性同步放化疗或序贯放化疗是其标准治疗方案，但其疗效有待提升，且应以长期OS为治疗疗效评估的标准。在免疫治疗时代，鉴于基础研究中已提示免疫与放疗具有协同增效作用，应积极探索免疫治疗在食管癌中的应用，特别是优势人群的选择。未来或可将不可切除食管癌患者作为转化研究的对象，通过综合治疗，为患者带来疗效的提升与生活质量的保全。
王鑫教授：的确，只有精准的个体化治疗才能为每一位患者带来最长的生存和最好的生活质量。对于局部晚期不可切除食管癌，作为放疗科医生，我特别强调手术的重要性，因为这部分患者之前进行根治性放化疗最主要的失败模式仍是局部肿瘤进展。而解决局部治疗失败的方法，只有依靠外科手术对其进行切除，才可能降低局部复发率，从而获得远期生存。
遇水叠桥，免疫荒漠型肠癌破局有望
程勇教授：免疫治疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）型结直肠癌中已取得确证性疗效，然而90%以上的患者属于难治性微卫星稳定（MSS）型，存在极大未满足的临床需求，您认为对于MSS型结直肠癌患者该如何破局？
宋敏教授：免疫时代的到来为实体瘤治疗开创了新的局面。对于结直肠癌而言，当前最大的难度在于90%以上的患者为免疫荒漠型，即MSS型，其面临的挑战与困惑非常多。就结直肠癌现有的治疗模式而言，免疫治疗都有很好的协同理论基础。而在免疫与抗血管生成药物的联合、与化疗的联合，以及与新靶点制剂的联合等临床研究中，均彰显出有潜力的治疗前景，未来可进行更大样本量的Ⅲ期随机对照研究进行验证。
当前对于放免联合治疗，更多的探索是在低位甚至是N+的直肠癌患者中，但对于人群的选择、放疗疗程的长短、同步或序贯方式等，各大中心存在差异，未来还需大家共同协作，进一步证实免疫联合放疗在晚期直肠癌中的临床价值。
程勇教授：在2023版《CSCO结直肠癌诊疗指南》中已推荐将免疫新辅助治疗用于低位直肠癌，并特别强调其在MSI-H型肠癌中的应用，但对于MSS型肠癌，指南尚未进行推荐。对于MSS型低位直肠癌患者，如果通过放疗联合免疫治疗能够实现cCR，则可避免手术，通过长期观察，最后实现保肛门、保留器官功能。这样可免除患者因为切除肛门终身带来的折磨，而这也是我们所有进行结直肠癌治疗医生的共同心声。希望免疫治疗时代的到来，不仅能使MSI-H型肠癌患者获益，也能让占比高达90%的MSS型肠癌患者，通过MDT讨论找寻到新的免疫联合治疗方法，让更多的MSS型结直肠癌患者破局有望。
如虎添翼，MRD助力肠癌个体化精准决策
宋敏教授：请您谈谈ctDNA检测MRD在结直肠癌术后辅助治疗决策中的价值？如何根据MRD情况对术后辅助治疗进行个体化决策和药物加减？
程勇教授：当前临床对于各期结直肠癌术后辅助治疗的策略各不相同，传统分期主要依据AJCC病理分期，但其存在一定局限性，MRD检测为结直肠癌术后辅助治疗决策提供了有价值的参考。MRD阴性和阳性患者的治疗结局不同，现有的研究提示，术后ctDNA检测阳性患者复发风险高，而ctDNA检测阴性者复发/转移风险低，所以术后辅助化疗可因此进行“加减”，现有的指南也进行了相关注释。但依据传统TNM分期，辅助化疗仍占据主导地位，对于依据MRD结果进行辅助化疗“加减”尚存争议。
个人认为MRD不仅为结直肠癌术后辅助化疗带来指导作用，其或将对晚期治疗及转化治疗后接受手术的患者都能带来革命性的突破。
宋敏教授：在既往分子生物学发展并不发达时，临床对于治疗的决策主要依据患者的临床特征。近年来随着分子生物学的发展，尤其是ctDNA检测的出现，让MRD备受关注。大样本回顾性研究证实，ctDNA检测MRD有助于术后辅助治疗的决策。在今年CSCO结直肠癌指南中，将术后MRD检测进行了注释。相信随着越来越多临床研究的证实，在不久的将来依据MRD检测结果进行治疗决策将会被广泛应用到临床中。
凝心聚力，无惧挑战阔步未来
宋敏教授：请您谈谈消化道肿瘤治疗未来的挑战与方向？请您以结直肠癌或者食管癌为例谈谈消化道肿瘤MDT如何助力患者获益？
程勇教授：我既是一名外科医生，同时也是我院的MDT牵头专家。在我们中心MDT工作已经开展了11年之久，对此我也深有感悟。过去结直肠癌的首诊医生多是外科医生，因此其偏向手术治疗，但随后发现有很多问题手术难以克服，因此MDT在结直肠癌诊疗中的地位日益凸显。MDT治疗模式应贯穿于肿瘤治疗的全程，结直肠癌患者更多依赖于全程管理的获益，而不是松散的单一治疗。MDT模式提供的一站式服务可为患者节约许多经济成本，各专家共同讨论可为患者制定最佳治疗策略。目前MDT模式已经得到国家卫健委和各大指南推荐。
谈及消化道肿瘤治疗的未来挑战与方向，第一步需做到MDT规范化，第二步则是在规范的基础上综合各个学科的优势进行临床研究。当前结直肠癌免疫治疗仍存在诸多挑战，即便是MSI-H患者也存在原发性耐药与继发性耐药问题，面对免疫治疗产生的新问题，应在MDT指导下展开新探索。又如一些新靶点已在动物实验中得到验证，其真正走向临床需要MDT团队进行临床验证。未来MDT将助力肠癌新靶点在转化医学研究中获益。
谈及全程管理，目前更多地依赖于影像学检查进行随访，但是否所有患者都有必要每3~6个月进行一次定期检查？在检查方面能否进行减法？在人工智能及大数据时代，MDT模式如何更好地借助各个组学的发展，对符合相关要求的患者进行合适的“加减法”，以节约成本，提高患者获益，或是将来消化道肿瘤发展的方向。
宋敏教授：我国为消化道肿瘤大国，患者人数在世界范围内位居前列。MDT诊疗模式极大节省了患者的周转时间，并且增加了治疗效益，避免患者走弯路。通过MDT为患者制定的个体化、规范化治疗策略是大家共同协作的结果。
免疫治疗时代的到来给临床带来的挑战远远要比每个研究所提出的问题要严峻得多，例如免疫治疗高获益人群如MSI-H患者，在免疫治疗失败后该何去何从？MSS型患者的治疗如何破冰？诸如此类的问题非常复杂。但在面对挑战时，我们应不惧风险，只要临床有需求，我们就应想办法解决。此外，面对大基数的消化道肿瘤群体，早筛、早诊、早治也是一项重要工作，这样才能将有限的医疗资源用于实处。
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