第一部分 新型抗肿瘤药物临床应用基本原则
为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。
抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿、疾病预后和用药安全性等四大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；安全性、有效性、经济性及适当性的综合考量。
一、病理组织学确诊后方可使用
只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征，经多学科会诊不适宜手术或活检的病例除外。但对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如妊娠滋养细胞肿瘤等，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
二、部分需靶点检测后方可使用
现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即分子靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做分子靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为需要检测和无需检测分子靶点两大类（表1）。
表1 乳腺癌领域常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物
对于明确作用靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过临床试验伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
三、严格遵循适应证用药
抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用。在抗肿瘤药物临床应用过程中，发现新的具有高级别循证医学证据的用法但药品说明书中未体现的，医疗机构和医务人员可及时向药品生产企业反馈，建议其主动向国家药品监督管理部门申报，及时更新相应药品说明书，以保证药品说明书的科学性、权威性，有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药品，更应当保证药品说明书的时效性。
四、体现患者治疗价值
现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是，在相同治疗成本前提下，使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。在抗肿瘤药物临床应用中，应当充分考虑抗肿瘤药物的成本-效果比，在严格遵循适应证用药的前提下优先选择具有药物经济学评价优势证据的品种。
五、特殊情况下的药物合理使用
随着癌症治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。
特殊情况下抗肿瘤药物循证医学证据采纳根据依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。
六、重视药物相关性不良反应
抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并按照国家有关规定向相关部门报告。医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应，尤其是新型抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，定期分析和报告新型抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。临床医师、护理人员和临床药师应当密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应，尤其是严重的和新发现的不良反应。
第二部分 乳腺癌的药物临床应用指导原则
一、曲妥珠单抗 Trastuzumab
【制剂与规格】
注射剂：440mg（20ml）/瓶
【适应证】
1. 复发或转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌，单药或与拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂联合或与内分泌治疗药物（激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌）等联合用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与帕妥珠单抗和紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
2. 乳腺癌辅助治疗：本品适用于肿瘤直径＞0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm浸润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物联合使用，可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
3. 乳腺癌新辅助治疗：与化疗联合进行新辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的HER2阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。
【合理用药要点】
1. 在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗。
2. 与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心脏毒性，严重者会发生心力衰竭，建议序贯使用或分别使用。
3. 临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。出现下列情况时：治疗中若出现LVEF＜50%或低于治疗前16%以上，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF动态变化，直至恢复到50%以上方可继续用药。LVEF持续下降（大于8周），或三次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。
4. 多项临床研究证实，HER2阳性转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。
5. 每周给药方案初始负荷剂量：建议本品的初始负荷量为4mg/kg，每周一次，静脉输注90分钟以上；维持剂量：建议本品用量为2mg/kg，每周一次，如初始负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。3周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周一次。且重复6mg/kg每3周一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。配制后的溶液稀释于250ml的0.9%氯化钠中，不可使用5%的葡萄糖溶液（可使蛋白聚集）。
6. 疗程：乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年，不建议延长治疗时间。复发或转移患者治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性，联合治疗有效后可以使用曲妥珠单抗维持治疗。
二、恩美曲妥珠单抗 Trastuzumab Emtansine
【制剂与规格】
注射用冻干粉针剂：100mg/瓶、160mg/瓶
【适应证】
1. 乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了紫杉类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
2. 转移性乳腺癌治疗：单药适用于接受了紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。且患者应具备以下任一情形：既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病复发。
【合理用药要点】
1. 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与曲妥珠单抗为不同药物，禁止在临床应用中进行替换。
2. 接受T-DM1辅助治疗的患者应符合以下要求：
（1）应在有资质的病理实验室通过HER2检测确认为HER2阳性。
（2）完成以曲妥珠单抗（H）和紫杉类为基础的新辅助治疗方案。
（3）新辅助治疗后的病理评估结果未能达到病理学完全缓解。病理学完全缓解（pCR）定义为乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性，即ypT0/Tis ypN0。新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余ITC均不能诊断pCR。
3. T-DM1的推荐剂量为3.6mg/kg，每3周一次（21天为一个周期），静脉输注。早期乳腺癌患者应接受共14个周期的治疗，除非疾病进展或出现不可耐受的毒性。晚期乳腺癌应持续接受治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。发生不良反应时应根据说明书及时调整剂量，剂量降低方案如下表。降低剂量后，不应再增加T-DM1剂量。
表2 恩美曲妥珠单抗剂量降低方案
4. 临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用T-DM1，使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。
出现下列情况时：
（1）LVEF＜45%应暂停治疗，3周内重复评估LVEF。如果确认LVEF＜45%，应终止治疗。
（2）LVEF为45%至＜50%，且相对基线下降≥10%，应暂停治疗，并在3周内重复评估LVEF。如果LVEF仍为＜50%，并且相对基线未恢复至＜10%，应终止治疗。
（3）LVEF为45%至＜50%，相对基线下降＜10%，可继续治疗，并在3周内重复评估LVEF。
（4）LVEF≥50%，可继续进行治疗。
（5）症状性充血性心力衰竭，3～4级左心室收缩功能障碍或3～4级心力衰竭，或2级心力衰竭伴有LVEF＜45%，应终止治疗。
5. 建议在每次T-DM1给药之前监测血小板计数。
对于早期乳腺癌患者剂量调整方案：
（1）如果计划治疗日时为2～3级（25～75）×109/L，则应延迟至血小板计数恢复至≤1级（≥75×109/L）后以相同剂量水平进行治疗。如果患者因血小板减少症需延迟两次给药，应考虑降低一个剂量水平进行治疗。
（2）如果血小板减少达到4级（＜25×109/L），则应延迟至血小板计数恢复至≤1级（≥75×109/L）后降低一个剂量水平进行治疗。
对于晚期乳腺癌患者剂量调整方案：
（1）如果血小板减少达到3级（25～50）×109/L，则应延迟至血小板计数恢复至≤1级（≥75×109/L）后以相同剂量水平进行治疗。
（2）如果血小板减少达到4级（＜25×109/L），则应延迟至血小板计数恢复至≤1级（≥75×109/L）后降低一个剂量水平进行治疗。
（3）对于出现血小板减少症（血小板计数＜100×109/L）的患者和正在接受抗凝治疗的患者，在本品治疗期间，应该对其进行密切监测。
（4）绝大多数血小板减少可以根据说明书进行暂停或减量及停药处理后恢复。经常规升血小板治疗后效果不佳时，应尽早请血液科专科医师会诊，必要时给予针对性的检查如骨髓穿刺、血小板生成素抗体、血小板抗体检测等，明确可能的病因后给予对症处理。
（5）在接受T-DM1治疗后出现的罕见重度持续性血小板减少（≥3级且持续时间超过90天）的患者中，绝大部分接受了rhTPO治疗，故使用rhTPO时应注意持续性血小板减少状况。
6. 恩美曲妥珠单抗稀释于250ml的0.45%氯化钠或0.9%氯化钠中，不得使用5%葡萄糖溶液稀释，其会引起蛋白质聚集，同时也不得与其他药物混合或稀释。如果使用0.9%氯化钠进行输注，则需要0.2/0.22μm的管内聚醚砜滤器。一旦做好输注准备，则应立即给药。如果不立即使用，输注液可在2～8℃的冰箱中储存长达24小时。储存期间切勿冷冻或甩动输注袋。
三、帕妥珠单抗 Pertuzumab
【制剂与规格】
注射剂：420mg（14ml）/瓶
【适应证】
1. 乳腺癌辅助治疗：本品与曲妥珠单抗和化疗联合，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合，还可与辅助内分泌治疗同用。
2. 乳腺癌新辅助治疗：本品与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（肿瘤直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗。
3. 复发或转移性乳腺癌治疗：本品与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药联合使用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往针对转移性疾病应未接受过抗HER2治疗，或既往辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗，停止抗HER2治疗后一年以上复发或转移的患者。
【合理用药要点】
1. 接受帕妥珠单抗治疗的患者病灶组织标本，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用。
2. 帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg，静脉输注60分钟，此后给药剂量为420mg，每3周一次，输注时间30～60分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察30～60分钟。观察时间结束后方可给予后续曲妥珠单抗或化疗。
3. 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但先后顺序均可。在与帕妥珠单抗联合使用时，曲妥珠单抗的使用建议采用每3周一次使用；对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物；对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。
4. 帕妥珠单抗稀释于250ml的0.9%氯化钠中，不得使用5%葡萄糖溶液稀释，同时也不得与其他药物混合或稀释。配制好后应轻轻倒置输液袋以混合均匀，避免起泡。
5. 用于术前新辅助治疗时，建议患者接受4～6个周期的含帕妥珠单抗联合治疗。用于辅助治疗时，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分（包括标准的蒽环类和/或紫杉类化疗），帕妥珠单抗应与曲妥珠单抗联合使用，疗程一年。用于复发或转移性乳腺癌治疗时，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药物联合使用，直至出现疾病进展或不可控制的毒性，即使终止化疗后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗也可继续。
6. 在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估LVEF，并在治疗期间予以定期评估（约4个周期见下表），以确保LVEF在正常范围内（＞50%）。如果LVEF下降并未改善，或在后续评估中进一步下降，应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗。
7. 临床研究证实，在HR阳性、HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。
8. 帕妥珠单抗尚未确定18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
表3 左心室功能不全的帕妥珠单抗剂量推荐
*对于接受蒽环类药物化疗的患者，在完成蒽环类药物化疗之后和在首次帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之前，LVEF值需≥50%。
四、伊尼妥单抗 Inetetamab
【制剂与规格】
注射剂：50mg/瓶
【适应证】
本品适用于HER2阳性，与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。
【合理用药要点】
1. 在接受伊尼妥单抗治疗前，应进行HER2检测，HER2阳性患者可应用伊尼妥单抗治疗。
2. 伊尼妥单抗注册临床研究中使用了单周用药方案和3周用药方案。单周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为4mg/kg，每周一次，静脉输注90分钟以上；维持剂量为2mg/kg，每周一次。3周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为8mg/kg，静脉输注90分钟以上；维持剂量为6mg/kg，每3周一次。
3. 与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心脏毒性，严重者会发生心力衰竭，应序贯使用或分别使用。
4. 使用伊尼妥单抗治疗前，应进行病史、体检、心电图、超声心动图LVEF基线评估，使用期间应每3个月监测LVEF。若LVEF值相对基线下降＞10%，并且下降至50%以下，则应暂停使用伊尼妥单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭，则强烈建议终止伊尼妥单抗用药。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6～8周一次）。
5. 不推荐合并有以下疾病的患者使用本品：（1）充血性心力衰竭。（2）高危、未控制心律失常。（3）需要药物治疗的心绞痛。（4）有临床意义的心瓣膜疾病。（5）心电图提示透壁性心肌梗死。（6）控制不佳的高血压。
6. 使用伊尼妥单抗发生呼吸困难或临床显著的低血压时应中断输注，同时给予相应药物治疗，包括肾上腺素、糖皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气等。发生严重和危及生命的输注相关反应的患者应永久停用。
7. 伊尼妥单抗注册临床研究数据显示，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗既往接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，对比长春瑞滨可显著延长中位无进展生存期（39.1周 vs 14.0周，HR＝0.24，p＜0.0001），使得患者临床获益。
五、拉帕替尼 Lapatinib
【制剂与规格】
片剂：250mg
【适应证】
拉帕替尼与卡培他滨联合使用，适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。
【合理用药要点】
1. 考虑使用本药的患者需进行组织标本（原发灶或转移灶）的HER2检测，无论是原发灶还是转移灶，HER2过表达患者方可应用。
2. 仅适用于复发或转移患者，原则上不推荐一线使用，除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。
3. 本品单独使用时1250mg/次，每天一次，口服，第1～21天连续服用。与卡培他滨联合使用时，拉帕替尼的推荐剂量同上，每天一次，每21天1个周期，建议将每天剂量一次性服用，不推荐分次服用。应在餐前至少1小时，或餐后至少1小时服用。卡培他滨推荐剂量为2g/（m2•d），分两次口服。间隔约12小时，连服14天，休息7天，21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用，或餐后30分钟内服用。
4. 主要不良反应为腹泻和皮疹，腹泻可对症止泻，用药期间避免直接日晒，外出注意防晒。使用本品可发生心脏毒性，主要表现为LVEF降低，建议治疗前评估LVEF，治疗中定期检测LVEF，若LVEF下降至正常值下限，或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状，应停药。若恢复至正常，且患者无症状，可以在停用至少2周后将本品减量使用（每天1g与卡培他滨联合使用）。部分病人还可出现肝功能损伤。
5. 如果患者漏服了某一天的剂量，第2天的剂量不要加倍，在下一次服药时间按计划继续服用即可。治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
6. 本品主要经CYP3A4代谢。服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚汁，与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用时需谨慎，谨慎与质子泵抑制剂联合使用。
7. 也有临床研究证明，拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。
六、吡咯替尼 Pyrotinib
【制剂与规格】
片剂：80mg、160mg
【适应证】
1. 复发或转移性乳腺癌：吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
2. 乳腺癌新辅助治疗（附加条件批准）：与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。
【合理用药要点】
1. 在使用吡咯替尼治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。
2. 晚期治疗期间只要观察到临床获益，应继续吡咯替尼治疗，直至患者不能耐受或疾病进展。
3. 吡咯替尼推荐剂量为400mg/次，每天一次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼，无需补服，下一次按计划服药即可。
4. 治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或降低剂量。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制（即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥两次）的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg。
5. 如联合使用CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
6. 吡咯替尼主要经肝脏代谢，中重度肝功能损伤的患者不推荐使用。肾功能损伤对吡咯替尼暴露影响非常有限，肾功能损伤患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。
7. 腹泻是临床试验中观察到的最常见的不良反应。治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1～2级腹泻伴并发症（≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等）时，患者应立即联系医师并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。
8. 尚未确定吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
9. Ⅲ期临床试验（PHOEBE）数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗失败，同时接受过蒽环类或紫杉类化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长中位无进展生存期（12.5个月 vs 6.8个月，HR＝0.39，p＜0.0001）。
10. 吡咯替尼Ⅲ期临床试验（PHEDRA）数据显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，较安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛，显著提高早期患者的病理完全缓解率（41% vs 22%，p＜0.0001）。
七、奈拉替尼 Neratinib
【制剂与规格】
片剂：40mg
【适应证】
适用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
【合理用药要点】
1. 考虑使用本药的患者需进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用奈拉替尼进行治疗。
2. 奈拉替尼的推荐剂量为240mg/次，每天一次，随餐口服，连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼，应整片吞服奈拉替尼，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每天剂量于次日重新服用奈拉替尼。
3. 主要不良反应为腹泻。预防性使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第1剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺，持续用药2个周期（56天）。洛哌丁胺的预防性用药方案如下表：
表4 洛哌丁胺预防性用药方案
根据临床需要，可以通过暂停用药或降低其用药剂量来控制腹泻，最低奈拉替尼服用剂量为120mg/d。
4. 重度肝功能损伤患者中奈拉替尼起始剂量降低至80mg。对于轻中度肝功能损伤患者，不推荐剂量调整。
5. 药物相互作用：（1）质子泵抑制剂（PPI）：避免与奈拉替尼联合使用。（2）H2受体拮抗剂：在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼。（3）抗酸药：在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼。（4）避免奈拉替尼与CYP3A4强效或中效诱导剂伴随用药。
6. 有临床研究表明，奈拉替尼联合卡培他滨对治疗晚期或转移性乳腺癌可使病人临床获益。
八、哌柏西利 Palbociclib
【制剂与规格】
胶囊：75mg、100mg、125mg
【适应证
本品适用于HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。
（1）与芳香化酶抑制剂联合使用，作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素激动剂抑制卵巢功能。
（2）与氟维司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性患者。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性，需要与促黄体生成激素释放激素激动剂联合使用。
（3）男性乳腺癌：与芳香酶抑制剂或氟维司群组联合使用于HR阳性、HER2阴性晚期男性乳腺癌。
【合理用药要点】
1. 在接受哌柏西利治疗前，应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。HR阳性的定义为雌激素受体免疫组化染色显示超过1%的肿瘤细胞核染色阳性。HER2阴性的定义为IHC0-1+或FISH阴性。
2. 本品起始剂量是125mg/次，每天一次，口服，4周为一个用药周期：服药3周后需停药1周。应与食物同服，不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。
3. 常见副作用为骨髓抑制，因此建议在使用本品前行血常规检查，在中性粒细胞绝对计数≥1×109/L且血小板计数≥50×109/L时开始接受治疗。在第15天检测血常规，中性粒细胞绝对计数0.5×109/L至≤1×109/L时，可以继续服药至21天。如果第15天中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L时，需暂停服用哌柏西利，直至恢复至≥1×109/L，再以降低一个剂量级开始下一疗程治疗。如果下个疗程前一天检测血常规，中性粒细胞恢复至≥1×109/L，可以原剂量开始下一疗程，但如果延迟恢复，则需要降低一个剂量级开始下一疗程。
4. 避免伴随使用CYP3A强效抑制剂，考虑强效抑制剂替换为CYP3A弱效抑制剂或没有抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须伴随用药CYP3A强效抑制剂，则将哌柏西利剂量减少至75mg，每天一次。如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量（在抑制剂的3～5个半衰期后）。
九、阿贝西利 Abemaciclib
【制剂与规格】
片剂：50mg、100mg、150mg
【适应证】
1. 与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。
2. 与氟维司群联合使用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
3. 联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。
【合理用药要点】
1. 在接受阿贝西利治疗前，应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。
2. 阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为150mg/次，每天两次。如果患者呕吐或漏服某一次阿贝西利，不应补服，下一次服药时间按计划服药即可。阿贝西利可在空腹或进食情况下给药。阿贝西利不应随葡萄柚或葡萄柚汁同服。
3. 轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损伤患者无须调整剂量；重度（Child-Pugh C级）肝功能损伤患者建议降低给药频率至每天一次。
4. 应在以下时间监测全血细胞计数，包括：开始阿贝西利治疗之前、治疗最初2个月内每2周一次、接下来2个月内每月一次以及出现临床指征时。在开始治疗前，建议中性粒细胞绝对计数应≥1.5×109/L、血小板计数应≥100×109/L且血红蛋白应≥80g/L。中性粒细胞减少症经常被报告，治疗开始至3级或4级中性粒细胞减少症发生的中位时间为29～33天，至缓解的中位时间为11～15天。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议暂停给药，直至毒性降低至2级或以下。重新给药时考虑是否需要降低剂量。
5. 常见不良事件为腹泻，发生率在治疗的第1个月内最高，随后降低。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间为6～8天，腹泻持续中位时间为9～12天（2级）和6～8天（3级）。通过支持治疗（例如洛哌丁胺）和/或调整剂量，腹泻可缓解至基线或较低级别。如果发生腹泻，应当尽早采取支持性措施。这些措施包括以下：在首次出现稀便症状时，患者应当开始抗腹泻治疗。鼓励患者饮用液体（例如，每天8～10杯白开水）。如果接受抗腹泻治疗后，腹泻未能在24小时内缓解至至少1级，则应当暂停给药，直至腹泻缓解至至少1级。
6. 应避免联合使用CYP3A4强效抑制剂。如果不能避免使用CYP3A4强效抑制剂，阿贝西利的剂量应降低至100mg/次，每天两次。如果终止CYP3A4抑制剂治疗，阿贝西利剂量应升高至开始CYP3A4抑制剂治疗前所使用的剂量（在该CYP3A4抑制剂的3～5个半衰期之后）。
十、西达本胺 Chidamide
【制剂与规格】
片剂：5mg
【适应证】
联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性、HER2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
【合理用药要点】
1. 在接受西达本胺治疗前，经病理学证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。
2. 本品起始剂量是30mg/次，每周两次，口服，两次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等）。每4周为一个用药周期。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。餐后30分钟服用。
3. 常见的不良反应主要是血液学不良反应，因此建议在使用本品前行血常规检查，指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥90g/L。用药期间需定期检测血常规（通常为每周一次）。当血液学不良反应严重程度达到3级或4级时，应暂停本品用药。待指标恢复至服药前水平时，经过连续两次检查确认，可继续本品治疗。恢复用药时的剂量如下：如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次；如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
4. 在临床相关浓度下，西达本胺对CYP450酶主要亚型无明显抑制或诱导作用。
十一、达尔西利 Dalpiciclib
【制剂与规格】
片剂：50mg、125mg、150mg
【适应证
联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌患者。
【合理用药要点】
1. 在接受达尔西利治疗前，应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。
2. 达尔西利联合内分泌治疗的推荐起始剂量为150mg/次，每天一次，口服。每天大约同一时间服药，服药前、后1小时禁食。连续服用21天之后停药7天，28天为一个治疗周期。如果患者漏服一次，当天无需补服，下一次按计划服药即可。
3. 对于白细胞/中性粒细胞减少症等血液学不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可对达尔西利进行暂停用药和/或降低剂量。原则：血液学毒性1级或2级无需剂量调整。3级血液学毒性需暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。当首次出现的3级不良反应在恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。当3级不良反应多次发生时，恢复后可考虑下调一个剂量重新开始治疗。4级或3级及以上发热性中性粒细胞减少症需暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。当首次出现4级不良反应或3级及以上发热性中性粒细胞减少症时，恢复后可考虑相同剂量或下调一个剂量重新开始治疗。非血液学毒性1或2级无需剂量调整。3级及以上非血液学不良反应需暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。以同样剂量或下调一个剂量重新开始治疗。
4. 达尔西利治疗期间应避免联合使用CYP3A4强效抑制剂。如必须使用，应考虑暂停达尔西利；在停止使用CYP3A4强效抑制剂且至该药物清除3～5个半衰期后，可恢复达尔西利用药至联合使用CYP3A4强效抑制剂前的给药剂量与频率。
5. 尚未开展达尔西利在儿童、青少年、肝肾功能损伤的药代动力学研究。但有研究提示在肝肾功能轻度异常的患者中，达尔西利的吸收、代谢和清除不受影响。
6. Ⅲ期临床试验（DAWNA-1）数据显示，达尔西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群，在既往接受过内分泌治疗后进展的HR阳性、HER2阴性患者中，显著提高无进展生存期（15.7个月 vs 7.2个月，p＜0.0001）。
十二、依维莫司 Everolimus
【制剂与规格】
片剂：2.5mg、5mg、10mg
【适应证】
联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR阳性、HER2阴性绝经后晚期女性乳腺癌患者。
【合理用药要点】
1. 在接受依维莫司治疗前，应在有资质的病理实验室进行HR（ER、PR）以及HER2检测，HR阳性、HER2阴性患者方可应用依维莫司治疗。
2. 使用依维莫司治疗的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂，谨慎联合使用CYP3A4和/或P-糖蛋白中效抑制剂，避免联合使用CYP3A4强效诱导剂。治疗中应避免食用已知可能抑制CYP450和P-糖蛋白活性的葡萄柚、葡萄柚汁等食物。
3. 依维莫司相关的常见不良反应包括口腔炎、非感染性肺炎、代谢异常等。建议患者服药期间定期随诊监测血糖、血脂、肝功能及肺部CT。多数依维莫司相关非感染性肺炎无临床症状，如患者出现呼吸系统表现且需要药物干预，建议中断依维莫司治疗并考虑糖皮质激素治疗至症状缓解。患者缓解后建议以低剂量重新开始治疗。为减少口腔炎发生率，治疗时可考虑给予含地塞米松0.5mg/5ml、不含酒精的口腔溶液作为漱口水进行预防（10ml漱口2分钟，之后吐掉，每天重复4次，连续8周）。处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日一次。
4. 真实世界临床研究数据提示，HR阳性转移性乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂治疗进展后，仍有可能从依维莫司联合内分泌治疗的方案中获益。
5. 临床研究证明，依维莫司联合氟维司群、他莫昔芬、来曲唑等内分泌治疗药物也可使患者临床获益。
6. 依维莫司的推荐起始剂量为10mg/次，每天一次，口服，每天在同一时间服用，可与食物同服或不同服。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用依维莫司，不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。但临床用于那些化疗失败患者，或一般情况较差的患者，起始剂量可以减为5mg/次，以免出现不可耐受的不良反应。
7. 疗程：建议持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
十三、戈沙妥珠单抗 Sacituzumab Govitecan
【制剂与规格】
注射剂：180mg/瓶
【适应证】
本品用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病），不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
【合理用药要点】
1. IMMU-132-01、IMMU-132-05（ASCENT）、EVER-132-001等多项临床研究证实，针对二线及以上转移性三阴性乳腺癌患者，与单药化疗相比，戈沙妥珠单抗可显著改善患者的ORR、PFS、OS等临床指标。
2. 尚无充分的证据提示TROP-2可以作为常规检测指导戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的临床用药，目前不推荐临床使用前常规检测TROP-2表达水平。
3. 对于初始受体状态非三阴性乳腺癌的患者，ASCENT研究证实戈沙妥珠单抗治疗的临床获益显著优于单药化疗。
4. 对于内分泌（包括CDK4/6抑制剂）和化疗经治的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗临床获益显著优于单药化疗。
5. 每次本品给药前，建议预防性用药，以预防输液反应和化疗诱导的恶心和呕吐。输注前使用退热药、H1和H2受体阻滞剂进行预防用药，既往发生输液反应的患者可使用糖皮质激素。采用两种或三种药物联合方案[例如：地塞米松和5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂或神经激肽受体1（NK1受体）拮抗剂等]进行预防用药。
6. 本品的推荐使用剂量为每次10mg/kg，第1天和第8天静脉输注，每21天为一个治疗周期，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。注意：本品给药剂量不得超过10mg/kg，本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。首次输注时间应至少持续3小时。在输注过程中和输注结束后至少30分钟观察患者是否出现输液反应。后续输注：如果之前的输注可耐受，则输注时间可减为1～2小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30分钟。
7. 戈沙妥珠单抗最常见的不良反应是中性粒细胞减少症和腹泻。当中性粒细胞绝对计数低于1.5×109/L或发热性中性粒细胞减少症时，应暂停本品治疗。治疗期间定期监测血细胞计数，考虑使用粒细胞集落刺激因子进行二级预防，发热性中性粒细胞减少症患者应立即开始抗感染治疗。观察发生腹泻的患者按需给予补液和电解质治疗，如无禁忌，发生任何程度的早发性腹泻都应给予阿托品。发生迟发性腹泻时，评估感染原因，如无感染，立即给予洛哌丁胺。如果发生重度腹泻，应暂停本品治疗直至恢复至≤1级，同时减少后续治疗剂量。
8. UGT1A1抑制剂：本药与UGT1A1抑制剂的联合使用可能会增加患者体内全身暴露的量及潜在暴露而引起的不良反应发生率。此外，同时接受UGT1A1诱导剂的患者可大大减少本药的体内暴露量。因此，应避免与UGT1A1抑制剂或诱导剂一起联合使用。
https://www.ghx.gov.cn/ghx/zwgk/bmxzxx/bm/ghxwsjkj/fdzdgknr/ylws/art/2023/art_9c8b99f3e1b1478b96dbe2716ca3a058.html
苏公网安备32059002004080号
