北京时间7月25日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）主论文全文在线发表于THE LANCET（《柳叶刀》，IF：168.9）[1]。这是肿瘤学领域由中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊，在国际、国内产生了广泛且巨大的学术影响。
原文发表截图
CARES-310研究为何可以成功？荣登国际学术顶刊将对全球肝癌的治疗带来何种影响? 【肿瘤资讯】特邀中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士，就此事件进行解读，听院士如何阐述CARES-310研究的科学意义和临床价值。
专家介绍
复旦大学附属中山医院院长
复旦中山厦门医院院长
上海市肝病研究所所长
上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
复旦大学器官移植中心主任
复旦中山肿瘤防治中心主任
国家癌症中心肝癌质控专家委员会 主任委员
中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会 主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事
《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》、《原发性肝癌诊疗指南(2022)》编写专家委员会 主任委员
FACS、ASCO、SSO
从事肝肿瘤外科临床诊疗与基础研究三十余年，提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”。发表SCI论著577篇，其中以第一作者和通讯作者发表包括：Cell 、Nature、Lancet Oncology、Cancer Discovery、Cancer Cell、Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology、Gut等论著197余篇。作为第一完成人获教育部自然科学奖一等奖(2016)，国家科技进步二等奖(2012、2008)；作为主要参与者曾获2项国家科技进步二等奖(2015、2020)和1项国家科技进步一等奖(2006)。近年来承担国家科技支撑计划等国家及省部级课题30余项。荣获：谈家桢奖(2016)、何梁何利科技进步奖(2016)、吴阶平-保罗杨森医学药学奖(2016)、中国医师奖(2016)、全国十佳优秀科技工作者(2012)、全国十大我最喜爱的健康卫士(2012)、上海市劳模(2010)、全国劳模(2010)、世界杰出华人医师霍英东奖(2020)、中国医院协会突出贡献奖（2022）等荣誉称号。
“双艾”方案为肝癌系统治疗格局带来突破
CARES-310研究的成功，可以说是中国创新药发展史上的重磅里程碑事件。
近十年来，我国本土制药企业新药在研数量约占全球33%，批准上市的新药数量占比约15%。据《2022医药研发趋势年度分析》白皮书数据，截至2022年1月，我国药物研发管线数量为4189条，仅次于美国，稳居全球生物医药研发第二梯队前列。我国生物医药产业稳步从仿制为主走向创新发展的新业态，生物医药创新已经成为中国进入创新型国家的重要标志。
CARES-310研究之所以能够获得成功，并发表于《柳叶刀》主刊，主要有以下几个原因。
第一，离不开国家的政策支持和研究者、各参与方的不懈坚守。
党的“十八大”以来，党中央将健康中国建设上升为国家战略，把保障人民健康放在优先发展的战略位置。今年，习近平总书记在石家庄考察时强调，生物医药产业是关系国计民生和国家安全的战略性新兴产业，要加强基础研究和科技创新能力建设，把生物医药产业发展的命脉牢牢掌握在我们自己手中。“要坚持人民至上、生命至上，研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的‘中国药’。”
以恒瑞医药为代表的一批批勇挑重担的企业，与临床科研人员携手共进，不忘守护患者生命健康和生活质量的初心，以务实的态度，为中国患者带来了属于自己的创新药物，为全世界晚期肝癌患者探索出创新的治疗方案。
第二，CARES-310研究可以体现真实世界患者的临床特点。
CARES-310研究共纳入543例患者，均为既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者；随机分为两组，试验组采用卡瑞利珠单抗 (200mg,iv,Q2W)联合阿帕替尼(250mg,po,QD)，对照组采用分子靶向药物索拉非尼(400mg,po,BID)，持续治疗至患者无临床获益或出现无法耐受的毒性。研究设立了无进展生存期(PFS)与总生存期 (OS)双主要研究终点，旨在全面验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。
较于同类型的研究，CARES-310研究的入组人群基线特征更加符合临床实际，疾病分期晚，病情复杂。研究入组了包含Vp4癌栓的人群，试验组与对照组基线特征平衡，试验组 (卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼) BCLC-C期患者比例达86%，74%患者出现大血管浸润和/或肝外转移，AFP＞400ng/ml患者比例为35%，入组患者ECOG PS评分1分患者比例达56%，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者占比76%，患者基线更差。由此可以预测，CARES-310研究的结果更容易被临床实践验证。
第三，CARES-310研究的成功，是免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物在晚期肝癌系统治疗上的重大突破。
在2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，秦叔逵教授发表口头报告，首次公布了CARES-310研究的数据。基于该研究的出色成果，“双艾” (艾瑞卡®、艾坦®)于2023年初获得NMPA 的批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗，实现了免疫检查点抑制剂联合小分子TKI类药物在晚期肝癌治疗上的突破，为晚期肝癌患者带来了新的用药选择。
CARE-310研究结果显示：相较于索拉非尼，“双艾”方案一线治疗晚期肝细胞癌实现了PFS和OS双主要终点的阳性。“双艾”组的中位PFS达到5.6个月，而索拉非尼单药组仅有3.7个月，风险比（HR）=0.52，达到预设要求。“双艾”组的中位OS为22.1个月，索拉非尼组只有15.2个月，降低死亡风险达38%，显著获益。同时，“双艾”组（BICR基于mRECIST标准评估）的客观缓解率（ORR）可以达到33.1%，而索拉非尼组仅为10%，疾病控制率（DCR）也分别为78.3%比56.1%，均有明显的改善。另外，“双艾”组中位至缓解时间（mTTR）较短，仅为1.9个月，而对照组为3.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）长达14.8个月。起效快，持续缓解时间长。
CARES-310研究验证了免疫检查点抑制剂联合小分子TKI类药物在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性，取得极具优势的生存数据，为临床提供更新且更优的治疗选择。
“中国智造”已然跻身世界高水平之列。
中国智慧成果荣登国际学术顶刊
《柳叶刀》于1823年创刊，经历近200年的发展，为世界最顶级的综合性医学期刊。自创刊以来，它一直致力于刊发对医学科学和临床实践具有启发、推动意义的原创文章，一直努力推动科学的广泛传播，让医学服务社会、改变社会，并积极影响人们的生活。
今日，学科交叉融合日益加速，生命科学和医学领域前沿热点不断兴起，重大疾病预防、诊断和治疗研究正处于取得突破性进展的前夜，生命科学和医学领域的技术创新日益成为科技创新的带动力量。生命科学与医学技术创新已成为衡量一个国家科技创新水平的重要标志，正成为世界科技竞争的主战场。
党的“十八大”以来，提出了“人民至上、生命至上”的理念。在这种大环境下，CARES-310研究登顶《柳叶刀》主刊，其意义和影响也非比寻常。总结来说，有以下三点：
第一点是，CARES-310研究为免检查点抑制剂联合小分子TKI药物的临床实践，提供了有力的循证医学证据。改变晚期肝癌一线治疗格局，或将成为肝癌系统治疗的基石。
其二，从跟跑、并跑再到领跑，中国肝癌领域的发展已经取得了十分瞩目的成就，CARES-310研究登顶《柳叶刀》主刊，足以说明中国肝癌领域的学者已经站在了世界的领先位置，在国际舞台上大放异彩，发出中国声音，展现了中国力量，是对国内学者极大的认可和鼓励。
其三，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼是我们自主研发的创新药物，CARES-310问鼎《柳叶刀》主刊，进一步强化了我们自主创新药的研发信心，让世界看到了来自中国的解决方案，启发了全球肝癌治疗的新思路，增强了中国在国际医学学术舞台的话语权。
医药创新之路任重道远
目前，我国医学研究水平在部分领域已居于国际领导者的地位，但依然有较多难题亟待解决。因此，临床年轻的医生要具备科研意识，培养科研兴趣，善于发现临床问题，不断突破进取，方能进一步提升我国在国际医学领域的影响力。
传承与创新是医学发展的重要基础，作为医学研究的先行者，我们这一代人经历了国家医学研究的起步阶段，面临过诸多困难，年轻医生作为后备力量，在科学技术蓬勃发展的现阶段，必能在这条道路上越走越远，在国际舞台上大放异彩。
随着中国肝癌领域临床研究的发展，重磅研究结果不断唱响全球，希望中国肝癌领域的学者能够继续不懈努力，助力我国肝癌诊疗水平进一步飞跃，为“健康中国2030”目标的实现做出我们的努力和贡献。
排版编辑：Jessica
【1】Shukui Qin, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study.Lancet. 2023, July 24.
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