炎炎夏日，冰城送爽。2023年7月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best Of ASCO 2023 China”于黑龙江哈尔滨盛大启幕。
此次BOC/BOA 2023 China大会的血液系统恶性肿瘤专场，在Cilta-cel西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤、Obe-cel CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病，纳武单抗（N）-AVD治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和伊布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（IVO）治疗老年初治慢性淋巴细胞白血病患者这四个方面做了汇报，相关的最新研究进展吸引了广泛关注，【肿瘤资讯】特将精彩内容整理如下，以飨读者。
精彩解读
本次血液系统恶性肿瘤专场的主持嘉宾为哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授。
哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授带来2023 ASCO LBA 106和Abstract 7000两项研究的精细解读
Abstract # LBA 106：3期CARTITUDE-4研究，对于R/R MM患者，Cilta-cel vs标准治疗已达到主要终点
Cilta-cel（西达基奥仑赛）是一种双重结合，BCMA导向的CAR-T细胞疗法。CARTITUDE-4研究则旨在探索cilta-cel在更前线治疗中对比标准治疗的有效性。这是一项国际、随机、开放标签的3期研究，在来那度胺难治的、既往接受过1~3线治疗的MM患者中，对比cilta-cel和研究者选择的泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）方案的疗效与安全性。
共有419名患者进入随机分组，其中208名患者被随机分至cilta-cel组，211名患者被随机分至标准治疗组。176名患者接受cilta-cel作为研究治疗，另有20名患者在PD后接受桥接治疗。两组患者的基线特征是平衡的。
该研究以无进展生存期（PFS）为主要终点。次要终点包括安全性、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）阴性率和总缓解率（ORR）。研究的中位随访时间为15.9个月。在意向治疗人群（ITT）中，cilta-cel vs 标准治疗12个月的PFS为76% Vs. 49%，HR, 0.26（95% CI, 0.18~0.38），达到了研究的主要终点。
在按既往治疗线数区分的PFS方面，Cilta-cel组对比标准治疗组提高了无论既往接受过1线或2~3线治疗患者的PFS。在次要终点（ITT人群）的ORR方面，Cilta-cel组比标准治疗组具有更高的ORR， 分别为84.6% vs 67.3%, OR, 3.0（1.8~5.0），P<0.0001。在次要终点MRD方面，Cilta-cel组比标准治疗组提高了总体MRD阴性率，在ITT人群中分别为60.6% vs 15.6%, OR, 8.7, P<0.0001。OS数据不成熟，cilta-cel组39名患者死亡，标准治疗组47名患者死亡，HR, 0.78, 95% CI, 0.5~1.2, P=0.26。Cilta-cel在治疗人群中，ORR为99%，86%患者超过CR，72%患者MRD阴性（10-5）,12个月PFS（自单采开始）为90%。
安全性方面，两组血液学治疗相关不良事件最常见。85%~90%出现中性粒细胞减少症，几乎全部为3/4级，最高级别的血细胞减少在第30天缓解至≤2级，3/4级感染在各组中基本相似。治疗相关不良事件相关死亡cilta-cel组10名，标准治疗组5名。Cilta-cel组30名患者存在非ICANS神经毒性，与CARTITUDE-1相比，CARTITUDE-4具有较低的CRS（细胞因子释放综合征）, ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）, MNTS发生率和严重性，说明在较早期使用cilta-cel治疗可能提高耐受性。
综上所述，cilta-cel对比标准治疗，显著延长了来那度胺难治的MM患者及既往接受过1~3线治疗患者的PFS（HR, 0.26; P<0.0001），所有亚组均可见PFS获益，包括具有2项及以上高危因素的患者）软组织浆细胞瘤，ISS III期疾病，及既往接受过抗CD38单抗和蛋白酶体抑制剂治疗的患者。Cilta-cel对比标准治疗显著增加了ORR和缓解深度，相关不良事件在合适的支持治疗下可控。因此，cilta-cel将有可能成为来那度胺难治性MM患者首次复发后的治疗新标准。
Abstract # 7000：Obe-cel CD19 CAR用于成名R/R B-ALL的关键性FELIX研究的首要结果
Obe-cel是一种自体CD19 CAR，具有快速关闭的CD19结合域，旨在减少CAR-T免疫毒性并提高持久性。本次会议介绍了Obe-cel在关键性的FELIX研究中治疗成人R/R B-ALL患者的疗效与安全性数据。
FELIX是一项开放标签、多中心、全球性、单臂Ib/II期研究，招募R/R B-ALL患者，CAR-T产品是用新鲜白细胞的自动封闭程序产生的。患者在必要时接受桥接治疗，并使用氟达拉滨（4x30mg/m2）和环磷酰胺（2x500mg/m2）进行淋巴耗竭。主要终点是总缓解率（ORR），定义为通过中心实验室评估达到CR/CRi的患者比例。
截至2022年9月9日的中期分析，中位年龄为50岁（范围20~81），22%患有Ph+ B-ALL。先前治疗线数的中位数为2（范围为1~5），42%的患者先前接受了移植。筛查时，患者的骨髓原始细胞中位数为55%（范围6~96%），26%有EMD。CAR扩增峰值的几何平均值为126147.6拷贝/ug 基因DNA。在最后一次随访中，大多数缓解者仍在持续缓解中。根据中心实验室评估，CR/CRi为76%。在缓解持续时间方面，未行新的抗肿瘤治疗，61%的有效患者疗效持续。
截至2022年9月9日，共有92名患者接受了obe-cel，并可进行安全性评估。63%的患者在输注后中位数9天内出现任何等级的CRS（3%为3级），中位数持续时间为5天。23%的患者（8%为3级）在输注后15天的中位时间观察到任何级别的ICANS，中位持续时间为8天。其他常见的3级不良事件是发热性中性粒细胞减少症（25%）和贫血（20%）。
综上所述，obe-cel输注的CR/CRi率为76%，中位随访时间9.5个月，61%的有疗效患者保持持续缓解，未接受新的治疗。Obe-cel输注时发生≥3级CRS率很低（3.2%），发生≥3级ICANS率也很低（7.4%）。总体来说，在94名R/R B-ALL患者中评估obe-cel输注疗效，31%的患者既往接受过超过3线的治疗，33%的患者在输注时存在>75%的骨髓负荷。另外，obe-cel制备稳定，94%的患者细胞单采后的产品达标，从单采到产品放行中位时间21天，84%的入组患者接受了obe-cel治疗。治疗后，obe-cel表现出出色的CAR-T细胞植入，Cmax为114,982拷贝/ug DNA, Tmax为14天。
北京大学肿瘤医院吴梦博士带来2023 ASCO LBA 4和Abstract 7500两项研究的精细解读
Abstract # LBA 4：SWOG S1826 纳武单抗（N）-AVD与维布妥昔单抗（Bv）-AVD治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的随机研究
晚期cHL的治疗获益仍有改善的空间。PD-1通路是HL发病机制的核心，PD-1阻断对RR HL有效。前期研究也已表明，纳武单抗对RR cHL非常有效（ORR 70%）。S1826研究方法如下，符合条件的患者为≥12岁的III~IV期HL患者。患者按1:1的比名随机接受6个周期的N-AVD或BV-AVD治疗。接受BV-AVD的患者需要接受G-CSF升高中性粒细胞的预防治疗，而N-AVD的患者则可以选择。患者按年龄、国际预后评分（IPS）和使用RT的意向进行分层。主要终点是PFS；次要终点包括OS、无事件生存期、患者报告的结果（PROs）和安全性。
研究结果，共有976名患者符合条件并随机分配到N-AVD（n=489）或BV-AVD（n=487）。中位年龄为27岁（范围为12~83岁）。中位随访12.1个月，N-AVD组的PFS更优[HR 0.48，99% CI 0.27~0.87，单侧P=0.0005]；1年PFS：N-AVD，94%，BV-AVD，86%。PFS获益在不同的亚组间保持一致。1年EFS：N-AVD，91%，BV-AVD，84%。
安全性方面，BV-AVD后观察到11名死亡（7名由于不良事件，AE），而N-AVD后观察到4名（3名由于AE）。N-AVD后，≥3级的血液学AE率为48.4%（45.1%为≥3级的中性粒细胞减少），而BV-AVD后为30.5%（23.9%为≥3级的中性粒细胞减少）。任何级别的发热性中性粒细胞减少症（5.6% N vs 6.4% BV）、肺炎（2.0% N vs 3.2% BV）、ALT升高（30.7% N vs 39.8% BV）和结肠炎（1% N vs 1.3% BV）的比率相似。N-AVD后甲状腺功能低下/亢进更常见（7%/3% N vs <1% BV），而BV-AVD后周围神经病变（任何等级）更常见（感觉：28.1% N vs 54.2% BV；运动：4% N vs 6.8% BV）。
综上所述，与BV-AVD相比，N-AVD改善了晚期cHL的PFS，N-AVD耐受性良好，较少发生免疫相关不良事件。<1%的患者接受了巩固性放疗，可能会减少后期副作用。未来需要持续随访以确认PFS的持久性，进一步评估长期安全性、OS和PROs，也需要统一儿童和成名cHL的治疗，这是关键的一步。总之，N-AVD有望成为治疗晚期cHL的一种新的标准治疗方法。
Abstract # 7500：A041702研究，在初治老年慢性淋巴细胞白血病（CLL）中开展的IVO对比IO方案的3期研究
A041702是一项随机、3期研究，年龄≥65岁的患者，按1:1的比例被随机分配到第一组伊布替尼+奥妥珠单抗（IO）或第二组伊布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（IVO），根据Rai分期和del(17p)的存在进行分层。IO包括从第1周期第1天开始每天使用I，O则从第1周期第1天开始按标准剂量使用，并持续到第6周期第1天。IVO包括和第一组一样的IO，V从第3周期第1天开始，标准的5周上升期，一直持续到第14周期第28天。在14个周期结束时，两组都要进行反应评估，包括中心外周血和骨髓MRD测试。接受IO治疗的患者将无限期地继续I治疗。处于骨髓MRD-CR的IVO患者停止所有治疗，不处于MRD的患者则无限期地继续I治疗。主要终点为PFS，为优效性设计。
研究结果显示，在14个月的中位随访中，IO的PFS为87.5%，而IVO为85%。有29名患者接受了IO治疗（4名进展，23名死亡，2名开始其他治疗），35名患者接受了IVO治疗（7名进展，28名死亡）。预先定义的无效性界限被越过，有利于IO的危险比（HR）为1.20（95%CI：0.73~1.97）。COVID-19是两组的主要死因，（IO有11名COVID-19死亡，IVO有19名），另外分别有13名和11名死于其他原因。剔除与COVID-19相关的死亡病例，有利于IVO的PFS HR为0.82（95%CI：0.44-1.53）。3级以上的毒性和治疗第一年的停药情况在两组之间相似。
综上所述，在本研究中，IVO对老年初治CLL患者疗效并不优于IO。COVID-19可能显著改变了这些结果，数据表明接受IVO治疗的患者存在死亡失衡。在本次随访中，在14个周期结束时，PFS不受MRD或反应状态的影响。这项研究的长期随访对于确定一些患者是否能从IVO方案中获益至关重要。
北京大学肿瘤医院宋玉琴教授，对本场会议做了评述
宋玉琴教授指出，中国的CAR-T研究数量正在迅速增长，根据ClinicalTrials网站的数据，中国第一个CAR-T研究于2012年注册，随后CAR-T研究的数量急剧增加，到2017年，中国成为世界上注册CAR-T研究数量最多的国家。截止2022年3月6日，中国注册CAR-T研究数量已达552项，但其中大多数是研究者发起的研究。在CAR-T靶点方面，截至2022年3月6日，在血液恶性肿瘤中，CD19是最常研究的靶点，其次是BCMA、CD22、CD38。其中多数为单一治疗或单靶点治疗，也有部分为多靶点CAR-T治疗或与其他药物或治疗措施的联合使用。
本次血液专场，重点介绍了四项研究：
一． CARTITUDE-4研究将细胞疗法向更早线的MM治疗推进。基于CARTITUDE-4研究结果，向EMA和FDA提交了新适应症的申请：西达基奥仑赛用于治疗既往接受过至少1线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者。目前正在进行CARTITUDE-6研究，是一项3期研究，比较DVRd随后西达基奥仑赛治疗与DVRd随后ASCT在符合移植条件的NDMM患者中的疗效和安全性。
二． FELIX II期研究，Obe-cel具有可快速解离CD19结合域的自体CD19 CAR，设计目的为减轻安全问题并提高持久性。其出色的数据再次表明，CD19 CAR-T治疗彻底改变了R/R B-ALL治疗领域。
三． SWOG S1826研究，其意义在于，N-AVD对比BV-AVD能进一步改善1年PFS和EFS，且N-AVD方案具有良好的耐受性，全疗程完成率高。未来期待长期随访进一步证实N-AVD的生存获益，例如3年或4年的PFS如何？进展后挽救治疗的有效率如何？进展后再次使用PD-1的有效率和PFS如何？OS的获益情况如何？总体而言，N-AVD方案有望成为晚期cHL患者的一线选择。
四． A041702研究，研究的意义在于，IVO对比IV未能显示生存优势，18个月PFS: 85% vs 87%，OS无显著差异。IVO组不良事件升高，≥3级血液学毒性为61% vs 48%， P=0.006。另外，COVID-19感染为13% vs 7%, P=0.022，需要考虑这是偶然事件？还是必然事件？IVO组uMRD（86.8% vs 33.3%）及CRR（68.%% vs 31.3%）高于IO组，但14个月评估PFS与是否达到uMRD及CRR无关。尚需长期随访寻找IVO方案获益人群。
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