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【2023 ASCO/EHA/ICML】李志铭、景红梅及Dickinson教授揭秘格菲妥单抗助力DLBCL实现治愈

2023年07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，医学界的ASCO、EHA、ICML等国际知名学术会议已相继落下帷幕，为广大学者带来了饕餮学术盛宴。当前最火热的明星赛道——双特异性抗体（BsAb），在三大会议期间受到了大量关注。作为一款具有2：1独特结构、靶向CD20×CD3、IgG1样全人源化BsAb，格菲妥单抗（Glofitamab）已在I/II期NP30179研究中证明了其治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）可诱导高且持久的缓解，同时安全性可控^[1]。本次格菲妥单抗单药治疗R/R DLBCL的关键NP30179研究公布了其延长随访和Landmark分析的结果，被ASCO、EHA以及ICML三个大会同时收录^[2]。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、北京大学第三医院景红梅教授及NP30179研究主要研究者澳大利亚皇家墨尔本医院Michael Dickinson教授立足临床需求，结合前沿进展及临床实践，进一步探讨和展望DLBCL疾病领域的治疗优化策略。

专家分享

景红梅

二级教授、博士生导师

北京大学第三医院血液科主任
北京整合医学会血液专委会主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员
中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员
中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员等

近年来，DLBCL领域取得了诸多进展，但针对R/R DLBCL的治疗仍然是难题。能否请您向大家介绍一下目前R/R DLBCL的诊疗现状、治疗手段以及目前临床治疗主要面临哪些难题？

DLBCL是一种难治性恶性血液肿瘤，随着诊疗水平的提高和新药的蓬勃发展，许多DLBCL患者的预后已得到了显著改善，但仍有多达40%的患者在首次治疗后出现耐药或复发。挽救性化疗序贯造血干细胞移植是R/R DLBCL的标准二线治疗方案，但临床上符合移植条件的患者不足50%，其中对化疗敏感的患者仅占一半，且部分患者接受造血干细胞移植后仍出现复发。同时，目前现有的商业化CAR-T疗法受限于价格、制备流程繁琐及明显毒性等因素，尚且无法满足R/R DLBCL 临床治疗需要。目前来看，二线标准治疗无法满足临床需求，亟须新药、新疗法的出现为这部分患者带来治疗突破。

目前以格菲妥单抗为代表的双特异性抗体等新型药物正在不断涌现，今年ASCO、EHA及ICML三大国际会议公布了格菲妥单抗单药治疗R/R DLBCL的延长随访更新数据。这些新数据强力证实了其在R/R DLBCL患者治疗中的高度活性，并且在一些特定人群比如化疗后难治、CAR-T细胞治疗后再次复发的患者中，也彰显了令人欣喜的临床应用价值。相信随着格菲妥单抗在临床研究中的进一步推进，格菲妥单抗有望为DLBCL治疗格局带来突破性的进展，为R/R DLBCL的治愈带来更多希望。

—汇报人：澳大利亚皇家墨尔本医院

Michael Dickinson教授

近年来双特异性抗体的发展开启了DLBCL免疫治疗的新时代。能否请您向大家介绍一下本次格菲妥单抗单药治疗R/R LBCL的NP30179关键II期研究延长随访和Landmark分析的主要结果？

格菲妥单抗是一种新型的CD20XCD3双特异性抗体，包括2个CD20和1个CD3结合位点。研究已证实格菲妥单抗在R/R LBCL中具有高度活性，尽管在临床试验队列中大部分患者高度难治（包括33%既往接受过CAR-T治疗的患者），但仍有40%的患者能够实现完全缓解（CR）。过去的三个国际大会期间，格菲妥单抗单药治疗R/R DLBCL最新的分析结果公布，格菲妥单抗为患者带来长期生存获益；同时，对第3周期前和治疗结束时处于CR的患者进行了分析，考虑到格菲妥单抗治疗12个周期后即可停药，上述Landmark分析将有助于医生与患者之间进行沟通。

本次最新的分析随访时间远长于最初发表在《新英格兰医学杂志》上的随访时间。中位随访时间为21个月，对于达到CR的患者，随访时间达到18.2个月，比之前公布的结果延长6个月。

格菲妥单抗单药固定周期治疗R/R DLBCL可维持持久缓解，中位CR持续时间超2年

IRC评估的CR率为40%，总体反应率（ORR）为52%。在既往接受CAR-T治疗和未接受CAR-T治疗的患者中，CR率一致（35% vs 42%）。中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月；在任何时间达CR的患者中，约70%的患者18个月时仍处于缓解状态（图1）。

WPS图片(1)1.png 图1. 疗效总结

C3前和EOT时的Landmark分析提示大部分CR患者疗效持续

研究分析了格菲妥单抗单药治疗3个周期前达到CR的患者。结果显示，第3周期前达CR的患者的18个月PFS率和18个月OS率分别72%和80%（图2）。这一结果针对即将开始格菲妥单抗单药治疗的患者能获得快速且持久的疗效带来了希望。

WPS图片(1)2.png 图2. C3时PFS和OS的Landmark分析

此外，研究还评估了治疗结束时达CR的患者的情况：共45例患者处于CR状态，EOT时达CR的患者，其18个月PFS率和18个月OS率分别80%和92%（图3）。众所周知，对于DLBCL，CR是实现持续性缓解的第一步，而且大多数情况下临床会选择固定疗程方案来治疗DLBCL。

WPS图片(1)3.png 图3. EOT时PFS和OS的Landmark分析

CRS大多数为1-2级，安全性良好，未出现新的AE

延长随访未显示任何新的AE数据，没有新发CRS或神经毒性事件，CRS大多数为低级别，3-4级CRS仅占4%（图4）。

WPS图片(1)4.png 图4. 安全性总结

另外，我们也评估了临床试验中接受不同剂量在治疗结束时达到CR的所有患者的预后情况。共72名患者接受了随访，结果显示治疗结束后的6个月、12个月和18个月的复发率极低。根据预测，超过85%的患者将能够维持CR状态。这些数据对于能在格菲妥单抗固定疗程治疗结束时达到CR的患者具有重要意义。

您认为这项研究结果对临床R/R DLBCL治疗领域具有什么意义？格菲妥单抗在DLBCL的治疗中有哪些优势？

针对既往接受或者未接受CAR-T治疗的患者，我们也进行了分析。结果显示，格菲妥单抗在这些患者中展现出显著疗效，即使对于CAR-T治疗后再次复发的患者，格菲妥单抗也同样有效。这意味着即使CAR-T治疗失败，患者接受格菲妥单抗治疗仍然有效。其次，格菲妥单抗目前是治疗R/R DLBCL最有效的药物之一，CR率高达40%。这种深度缓解力证了格菲妥单抗在这些难治患者中的重要治疗作用。安全性方面，尽管CRS较常见，但可以很好地控制。

基于现有数据，无论患者年龄如何，成年DLBCL患者接受格菲妥单抗治疗的效果显著。因此，格菲妥单抗对于治疗高度难治的DLBCL患者是一个合理的选择，并且无论患者是原发难治还是继发难治，均可从该药物治疗中获益。对于经历缓解后再次复发的DLBCL患者，格菲妥单抗也能展现出令人满意的治疗结果：超过70%的患者能够再次达到CR状态。这些结果表明格菲妥单抗在这一特定的患者群体的治疗中同样具有良好的疗效。

强效性和即时可用性是格菲妥单抗的显著优势，也就是患者能立即开始治疗，并且能快速控制疾病。另外，格菲妥单抗是固定疗程治疗，完成12个周期后可以停药，使患者有机会重新规划生活。

治疗过程中的间歇期对于改善患者的生活质量非常重要。现有数据显示，通过格菲妥单抗治疗达到的CR状态可以持续很长时间，甚至可能达到数年。如果患者能保持数年的CR状态，那么这就相当于迈出了实现治愈的第一步。同时，由于格菲妥单抗具有即时可用性和无需等待的优势，因此在某些治疗情况下是其他方案（如CAR-T）的替代选择。另外，格菲妥单抗的强效性和非化疗机制也使其对于经化疗后难治的患者更具吸引力。

专家分享

李志铭

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

在本项研究基础上，能否请您谈一谈未来R/R DLBCL治疗的发展趋势？在新型药物和治疗手段不断涌现的今天，您认为格菲妥单抗还有哪些应用前景值得期待？

R/R DLBCL的治疗是目前公认的一个难点，具有很大的挑战，尤其是二线治疗丧失移植机会的那部分患者，常规治疗疗效比较差，再治愈的可能非常有限。所以格菲妥单抗的出现为患者提高更高的缓解的质量以及更持续的缓解时间创造了条件，最终达到长期生存的治疗目标。目前，CAR-T也被认为有很大的潜力，临床上已经得到了一定程度的应用和获得了一定的治愈效果。但是，价格问题、生产和使用的复杂性和毒性控制等方面制约了其普及。相对而言，ADC药物和双特异性抗体如格菲妥单抗作为靶向免疫治疗提供了多种联合方案的选择，并为患者提供了更多的治疗选择和方向。

格菲妥单抗单药治疗既往接受过≥2线治疗的DLBCL患者表现出的较高的缓解率及较长的缓解时间令人印象深刻，未来其临床应用可能不局限于单药及多线患者的治疗，联合用药及治疗线数前移是未来方向。我中心参加了Glofit-GemOx对比R-GemOx治疗2L+ R/R DLBCL患者有效性和安全性的随机、开放、全球多中心的III期临床试验，目前已经入组完成，从研究经验来看格菲妥单抗与现有的治疗模式组合的疗效惊艳。而且，格菲妥单抗还可以和新的免疫治疗、靶向治疗和ADC药物等进行联合。我们相信，就像维泊妥珠单抗一样，格菲妥单抗也会从DLBCL的后线逐渐走到一线治疗，让患者得到深度而持久的缓解，避免更多患者出现疾病进展或复发，为患者的生存带来真正获益。

参考文献

1. Dickinson MJ, et al. N Engl J Med. 2022 ;387(24):2220-2231.
2. Dickinson MJ, et al. ASCO P7550&EHA P1129&ICML Oral 95

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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