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【2023WCGIC】柳暗花明！IDH1/2突变BTC耐药困境或迎曙光

2023年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）已于当地时间6月28日至7月1日盛大召开。来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Dr.James J. Harding等主导了一项人体内Ⅰ期研究，证实一种新型IDH1/2双重共价抑制剂联合吉西他滨+顺铂在晚期IDH突变型胆管癌中具有良好的抗肿瘤活性及安全性。

【肿瘤资讯】特将此次更新内容整理如下，与君同鉴。

摘要号：SO-1

题目： 首个人体Ⅰ期研究： IDH1/2突变共价抑制剂LY3410738单药vs. LY3410738联合顺铂+吉西他滨治疗晚期IDH突变型胆管癌

讲者：美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Dr.James J. Harding

James J. Harding

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心
胃肠道肿瘤学家和早期药物开发专家、助理主治医师
擅长领域：胃肠道癌症；胆道系统恶性肿瘤；早期药物开发；免疫疗法

日程详情

摘要正文

背景： IDH1及IDH 2突变（IDH1/2）占所有肝内胆管癌（CCA）的10-15%。可逆性IDH1抑制剂艾伏尼布被批准用于IDH1突变CCA的二线（2L）治疗。顺铂+吉西他滨（CISGEM）是晚期CCA的一线（1L）标准治疗的化疗骨干。在CISGGEM基础上添加PD-1/PD-L1抑制剂可使该类患者的OS有所改善（中位OS达到12.8个月），但仍不能满足目前的临床需求。LY3410738是一种口服、强效、选择性IDH1/2突变（IDH1/2m）双重抑制剂。在临床前模型中，LY3410738可在新的结合位点上进行共价结合，故在第二位点IDH耐药突变时继续保持活性。在此，研究者介绍了LY3410738单药vs. LY3410738联合CISGEM治疗晚期IDH1/2m CCA的Ⅰ期研究的体内转化结果及数据。

方法：在这项Ⅰ期研究中，剂量递增阶段（3+3设计）评估了LY3410738单药治疗在晚期复发/难治性（R/R）IDH1/2m CCA及其他实体肿瘤的活性。剂量扩展阶段则评估了LY3410738联合CISGEM治疗未经治的晚期IDH1/2m CCA患者的活性。目标为确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）、安全性、药代动力学/药效学（PK/PD）和抗肿瘤活性。

结果：在IDH1m CCA PDX模型中，单药LY3410738（10-30 mpk，QD）显示出>60%的肿瘤生长抑制作用。在一项联合PDX研究中，LY3410738（30 mpk，QD）联合CISGEM（3/60 mpk，Q7Dx3，3/40mpk，Q7Dx3）治疗6周，然后维持15周的LY3410738治疗，显示出85%的肿瘤生长抑制，而CISGEM单独治疗仅达到47%的肿瘤生长抑制（p < 0.001）。

截至2022年11月1日，在1期剂量递增队列中，45名R/R CCA患者接受了LY3410738单药治疗（25 - 600 mg QD或150 - 300 mg BID）²。既往治疗线的中位数为2（范围，1-7）。客观缓解率（ORR）为4.5%，其中有2个部分缓解（PR）和23个疾病稳定（SD），中位无进展生存期（mPFS）为3.5个月（95%CI，1.9-5.1）。6个月的无进展生存（PFS）率为32.5%（95% CI 18.8-47.0）。

在剂量扩展队列中，13例治疗无效的晚期CCA患者接受LY3410738（300mg BID或400mg QD）联合CISGEM治疗。中位年龄为64岁（范围为51-77岁）。治疗的中位时间为5.95个月（范围为2.3-9.1）。未观察到DLTs。≥30%任何类型的TEAEs为贫血（54%），血小板计数减少（54%），恶心（46%），食欲下降（39%），中性粒细胞计数减少（39%）和便秘（31%）。最常见（≥25%）≥3级TEAEs为中性粒细胞计数减少（39%）、血小板计数减少（39%）和贫血（31%）。7例（54%）患者报告了LY3410738相关的AEs，其中恶心和中性粒细胞计数减少为3级AEs。ORR为46%，其中6例为PR/uPR（有待确证/正在进行），6例为SD。mPFS未达到，6个月PFS率为83.3%（95% CI，27.3-97.5）。PK/PD概况与LY3410738单药治疗一致²。

结论：在这项1期研究中，LY3410738联合CISGEM方案对于未接受治疗的局部进展期或转移性IDH1/2m CCA有良好的安全性和初步疗效。RP2D评估正在进行中。

参考文献

1.J. Harding et al. A first-in-human phase 1 study of LY3410738, a covalent inhibitor of mutant IDH1 and IDH2, as monotherapy and in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced IDH-mutant cholangiocarcinoma.2023WCGIC.Abstr.SO-1.
2. Rodon J. et al. To be presented at AACR 2023, Apr 14-19.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年07月12日

张彬

泸州市中医医院 | 肿瘤科

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2023年07月02日

赵建国

南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

IDH1/2突变BTC耐药困境或迎曙光