首页 > 文章详情

多发性骨髓瘤新药相关周围神经病变管理

2023年05月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤(MM)的特点是恶性浆细胞在骨髓中的克隆性增殖和单克隆蛋白在血液中的积累，导致多个器官和组织的损伤。尽管仍然无法治愈，但用新的药物，如硼替佐米、卡非佐米和依沙佐米治疗MM患者，以及重新利用旧的疗法，如沙利度胺，已经大大改善了疾病管理和生存结果。这些药物目前构成了MM治疗的主干，与其他药物联合使用。然而，毒副作用可导致患者的健康相关生活质量（HRQoL）明显下降，包括身体功能丧失、疲劳、疼痛、焦虑和抑郁。周围神经病变(PN)影响感觉、运动和自主神经系统，其中感觉症状最为常见，其性质（包括疼痛、麻木、刺痛和烧灼感）和类型（包括射击、慢性和电击）各不相同。如果没有适当的管理，PN和身体上的后遗症可能成为永久性的或限制治疗，对临床结果和生存产生负面影响。

表现和机制

硼替佐米诱导的PN（BIPN）是常见的，也是MM治疗中的一种剂量限制性非血液学不良反应，常常需要调整剂量、推迟治疗或中止治疗。BIPN患者会出现痛苦的感觉神经病变、麻木和疼痛，通常表现为典型的对称性 "手套和长袜"分布，以及神经性疼痛，主要影响指尖和脚趾。症状还包括自主神经功能紊乱，如直立性低血压、体位性头晕、晕厥、腹泻、麻痹性回肠和排尿障碍。BIPN的机制尚未完全确定，但被认为包括感觉神经元的有氧糖酵解和随后的初级传入神经的敏感化、氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍导致神经细胞功能障碍、症状、细胞凋亡、细胞骨骼改变和细胞因子失调。

发生率和临床考虑

一项对8218名接受硼替佐米治疗的三期试验的MM患者的回顾性分析显示，PN（所有等级）的总发生率为8.4-80.5%（中位数为37.8%），严重PN（3级或4级）的发生率为1-33.2%（中位数为8%）2，新诊断的MM（NDMM）和复发的MM，神经病的发生率和严重程度相当。BIPN的易感因素已被确定，包括：

· 原有的神经病变

· 与沙利度胺联合使用

· 高龄

· 诊断为MM（NDMM患者的神经毒性发生率高于许多其他恶性肿瘤）。

BIPN的发生率和严重程度与接受的剂量、给药时间和给药途径有关。2,3神经毒性更有可能在标准剂量治疗/方案的第一个周期内发生，在复发的MM中，5个3周周期（42mg/m2）后，或在NDMM中，3个6周周期（45mg/m2）后，神经毒性趋于平稳。每周一次的皮下注射硼替佐米与每周两次的静脉注射相比，神经病变的发生率明显降低。这并没有降低疗效，而且在最初停药后，恢复的患者再治疗时也没有复发神经毒性。减少剂量、改变给药途径或时间安排，或停止治疗，都可以改善或解决神经病变。据报道，BIPN恢复的中位时间约为3个月。然而在治疗结束后，神经毒性继续影响患者。高达30%的患者可能会留下持续的神经病变和残疾。

临床试验中的周围神经病变

III期BOSTON试验（NCT03110562）比较了每周一次口服塞力克与硼替佐米和低剂量地塞米松（XVd）的三联方案与每周两次硼替佐米加地塞米松（Vd）的复发MM患者的治疗方案。这是第一个以硼替佐米为基础的三联疗法的试验，与Vd方案相比，证明总PN和≥2级PN的发生率较低。患者报告的PN是使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的化疗诱发周围神经病变生活质量问卷（QLQ-CIPN20）进行评估的，该问卷是一个有效的工具（次要的HRQoL终点）。

SUMMIT（NCT03934866）和CREST临床试验以及III期APEX试验报告了BIPN率。5 SUMMIT和CREST评估了硼替佐米治疗患者PN的发生率、特点和可逆性。PN还具有剂量依赖性，在接受1.3mg/m2和1mg/m2治疗的患者中，分别有37%和21%的患者报告了PN。

1级或2级、3级和4级PN的发生率分别为22%、13%和0.4%。12%的患者需要减少剂量，5%的患者停止治疗。同样，发生PN的患者在随访期间能够完全解决或得到改善（51%的≥2级PN患者和71%的3-4级PN患者或导致治疗中止的PN患者）。 5 PN改善或解决的中位时间为47天（范围为1-529天）。5 SUMMIT/CREST试验中的大多数PN患者没有报告长期治疗后PN加重的情况，这表明长期接触硼替佐米不会增加PN的发生率或严重程度。

在APEX（NCT00048230）临床试验中，37%被分配到硼替佐米的患者报告了BIPN，其中27%≥2级，9%≥3级，<1%为4级。大多数PN病例是感觉性的，只有少数是运动性的。总共有64%的≥2级PN患者在中位数110天（范围4-627）天时有改善或解决到基线，包括68%的患者进行了剂量调整，而47%的患者没有。此外，对于≥2级的PN来说，剂量调整的疗效并没有明显降低。PN的发生率和严重程度不受年龄、先前疗法的数量/类型、基线糖化血红蛋白水平或糖尿病史的影响。

在III期VISTA试验中，PN在硼替佐米组更常见，包括14%的1级神经病变，17%的2级，13%的3级，以及<1%的4级患者。共有74%的PN事件在两个月的中位数内得到解决（56%）或至少减少一个毒性等级（18%）。

PN的管理治疗指南

BIPN无法预防，目前没有风险分层策略。3,5,6治疗方案仅限于旨在减少神经病理性疼痛的对症疗法3，包括物理疗法和心理学在内的整体护理（此处涉及MM中心），以及替代疗法。在上述临床试验中，APEX试验中出现的≥3级BIPN的频率较低（与SUMMIT/CREST相比），这要归功于研究者对BIPN的了解，使用剂量修正指南，并能有效利用这些指南。临床指南对于指导有效的药物剂量调整至关重要，以使PN的解决，同时最大限度地减少剂量和疗效的损失。

总结

虽然MM仍是不治之症，但硼替佐米等治疗方法已显著改善了临床结果。然而，PN仍然是一个重要的不良事件，其管理是一个重大挑战。需要进一步的研究来评估PN的风险因素，包括需要一个简单、可广泛使用和有效的分级系统。早期发现PN和调整剂量的算法或修改给药计划应有助于减少副作用的发生，同时保持治疗效果。此外，确定药物基因组学和临床风险因素可以改善风险分层、治疗个性化和剂量调整，而预防治疗引起的PN的策略仍然是一个尚未满足的重要领域。

参考文献

1. Sanchez L, Leleu X, Beaumont JL, et al. Peripheral neuropathy symptoms, pain, and functioning in previously treated multiple myeloma patients treated with selinexor, bortezomib, and dexamethasone. Am J Hematol. 2021;96(10):E383-E386.
2. Pancheri E, Guglielmi V, Wilczynski GM, et al. Non-hematologic toxicity of bortezomib in multiple myeloma: The neuromuscular and cardiovascular adverse effects. Cancers (Basel). 2020;12(9):2540.
3. Coluzzi F, Rolke R, Mercadante S. Pain management in patients with multiple myeloma: An update. Cancers (Basel). 2019;11(12):2037.
4. Grammatico S, Cesini L, Petrucci MT. Managing treatment-related peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. Blood Lymphat Cancer. 2016;6:37-47.
5. Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, et al. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: Background and practical recommendations. Haematologica. 2010; 95(2):311-319.
6. Zajaczkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, et al. Mechanisms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1451.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong