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利用1号染色体对新诊断的多发性骨髓瘤进行风险分层

2023年05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

1号染色体异常是多发性骨髓瘤（MM）患者常见的基因突变。虽然一些研究报告称1号染色体异常患者的预后较差，但患病率、实际治疗情况和预后都不清楚。由于1号染色体异常有可能被纳入未来新诊断的MM的国际分期系统标准，多发性骨髓瘤中心探讨了目前关于其作为预后标志物的最新证据。

MM的标志是异常的克隆性浆细胞，其生物学和行为受到了连续的基因变化的影响，导致了疾病的发生、发展和治疗耐药。在新诊断MM（NDMM）中看到的基因组和表观基因组图谱是高度异质性的，由于染色体不稳定（CIN）、微环境不稳定和越来越多的基因突变而产生进一步的复杂基因组变化。多发性骨髓瘤中心以前曾报道过NDMM的1号染色体异常，替代的分期系统（如梅奥系统）和纳入这些系统，以及考虑它们与风险和预后的相关性的必要性。

1号染色体的CIN变化是MM中最常见的拷贝数变异（CNV）和结构变化，其中1q扩增是最常见的细胞遗传学异常。涉及1q全臂的异常和1p缺失与高风险、预后差的MM有关，但意义不一，也不一致。1,21q异常经常与其他高危细胞遗传学异常一起出现，例如del(17p)，这引起了人们的疑问，即它是否是劣质结果的驱动因素，还是由于上述基因组不稳定而与之同时发生。

多发性骨髓瘤生物学中的染色体1

染色体不稳定可导致染色体结构变化和CNV，这些遗传事件可被视为原发性或继发性。那些出现在MM早期阶段的（如意义不明的单克隆性丙种球蛋白病）被认为是原发性的，而那些在病程后期才发现的是继发性的。原发性基因组事件通常包括超二倍体或易位，而继发性事件包括染色体易位、CNV和单核苷酸变异。

CNV导致DNA的丢失和增加，在整个染色体臂或一个小区域的扩增或缺失的水平；而等染色体异常看到的是一个染色体臂的重复和相应染色体臂的丢失。1号染色体的短臂和长臂都可能受累，特别是1q增殖（35-40%的患者）和1p缺失，影响疾病生物学和临床结果。

由CIN引起的DNA结构或完整性的变化表现为基因行为和表达的变化，引起了MM的疾病过程，以及随着疾病的发展，细胞系和克隆的行为。了解1号染色体异常与MM生物学不同因素的相关性的核心是考虑受影响的基因。一些1p的损失与肿瘤抑制功能的丧失有关，而1q的扩增可导致上调。一些受影响的基因甚至有可能成为治疗的目标（如CD46）。

多发性骨髓瘤的1q染色体扩增

为了探讨1q扩增在NDMM中的临床意义，Yang等人对2009年11月至2019年11月期间在两家医院治疗的934名NDMM患者进行了回顾性分析。所有患者在一线治疗中接受蛋白体抑制剂或免疫调节药物。研究设计包括一项计划中的复制研究，使用CoMMpass试验（NCT01454297）的人口统计学和临床数据。在44.1个月的中位随访中，53.1%的患者发现了1q染色体扩增。染色体1q扩增被确定为总生存期（OS；危险比[HR]，1.4；95%置信区间[CI]，1.097-1.787；p = 0.007）和无进展生存期（PFS；HR，1.36；95% CI，1.16-1.58；p = 0.0003）较差的独立变量。1q染色体有三个拷贝的患者（70.2%）和1q染色体有四个或更多拷贝的患者（29.8%）在PFS和OS方面没有明显差异，两者的P值均>0.05。伴随着1q扩增的高危突变患者的PFS（p = 0.0294）和OS（p = 0.0381）较短。t(14;16)、del(17p)或del(13q)与1q扩增同时存在会降低PFS和OS，而del(1p)与1q扩增同时存在仅对OS有意义。

从单变量和多变量分析来看，t(14;16)、高钙血症、国际分期系统(ISS)III期和高乳酸脱氢酶被确定为1q染色体扩增患者不良结局的危险因素。Yang等人将1q扩增患者描述为异质性的，利用这些变量建立了一个风险分层评分，将1q扩增患者分为低、中、高风险组（低风险，0分；中风险，1-3分；高风险，4-7分）。在该研究中，376名患者可被评估并被分层为低风险组（31.6%）、中风险组（61.7%）和高风险组（6.7%），与疾病早期复发有关的PFS（分别为27.4、18.1和6.1个月；P＜0.0001）和OS（分别为59.8、34.8和18.9个月；P＜0.0001）存在明显差异。各组之间在PFS和OS方面存在差异。

染色体1q增加的患者的可测残余疾病（MRD）阴性率明显低于没有的患者（41.9% vs 62.5%；P = 0.004）。实现MRD阴性可以改善疗效，包括：PFS（中位数，35.1对11.6个月；HR，0.43；95%CI，0.32-0.58；P<0.0001）；在1q扩增的患者中，OS（中位数，未达到与25.4个月；HR，0.45；95%CI，0.31-0.65；P < 0.0001）。实现MRD阴性也能显著改善结果，包括：* 中位PFS（31.4对11.4个月；HR，0.39；95%CI，0.22-0.68；P = 0.0008）；中/高危患者的中位OS（47.2个月vs 23.6个月；HR，0.31；95% CI，0.14-0.67；p = 0.0028）。在保持MRD阴性的情况下，有或没有1q扩增的患者的PFS或OS没有差异。与没有1q扩增的患者相比，1q扩增患者的中位复发时间明显缩短（20.2 vs 28.3个月；P < 0.0001），两者的复发风险明显增加：12个月（几率比，1.87；95%CI，1.25-2.79；P = 0.002）；24个月（几率比，1.93；95% CI，1.40-2.67；P < 0.001）。在12个月（中位数，14.2 vs 51.2个月；HR，4.29；95% CI，3.16-5.82；p < 0.0001）和24个月（中位数，25.4 vs 67.0个月；HR，5.09；95% CI，3.65-7.11；p < 0.0001），1q扩增患者的OS与复发非常密切相关。在使用蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节药物或异体造血干细胞移植治疗后，有和没有1q增殖的患者之间的客观反应率或最佳反应率（至少是非常好的部分反应）没有明显差异。

MM患者1q21染色体的扩增

Kastritis等人对2004年至2021年期间在一个单一中心治疗的912名患者进行了回顾性病例分析。在诊断时，249名（27.3%）患者有1q21扩增，16.4%的患者有三个拷贝，10.9%的患者有四个或更多的拷贝。有1q21扩增的患者有较差的PFS（中位数，34 vs 20个月；p < 0.001）和较差的OS（中位数，75 vs 44个月；p < 0.001）。

1q21扩增的存在与ISS晚期（p = 0.003）和同时存在其他细胞遗传学异常（p < 0.001）有关。多变量分析确定1q21扩增是PFS（p < 0.001）和OS（p = 0.008）的独立预后因素。据报道，与没有1q21扩增的患者相比，有1q21扩增的修订版ISS（R-ISS）III期患者的OS最差（16个月对46个月；p < 0.001）。

总结

Yang等人的研究验证了在接受标准疗法（包括蛋白体抑制剂、免疫调节药物、两者兼用或造血干细胞移植）的大群患者中，1q扩增是预后不佳的独立风险因素。1q染色体的扩增在诊断为MM的患者中表现出高度的异质性，并能深刻地影响临床结果，特别是当1q扩增与其他细胞遗传学异常同时发生时，尤其是t(14;16)。基于四个容易识别的变量，即ISS III、高钙血症、高乳酸脱氢酶和t(14;16)的简单风险评分模型，可以对1q扩增的NDMM患者进行重新分层。在更大的临床试验中进一步复制和验证这一风险工具，可以为1q扩增患者子集的风险适应性治疗提供依据。
在NDMM患者中，1q21的扩增与较差的PFS和OS以及较晚的疾病有关。R-ISS III期患者构成了一个预后不良的超高风险群体，可能代表了在选择治疗方法时需要特别考虑的患者亚群。

Tang等人也发现了类似的数据，他们发现用硼替佐米治疗的1q21扩增患者的无事件生存期（中位数，35 vs 55个月；p = 0.05）和OS（中位数，74 vs 168个月；p = 0.00025）都有所降低。同样，多变量分析确定1q21扩增是OS的一个独立风险因素。对1号染色体变化的进一步研究不仅会通过风险分层影响NDMM患者的OS和PFS，也会影响新型治疗策略的开发。染色体细胞带的分析可以检测基因的变化，如BCL9、CKS1B和ILF2，有可能作为新型药物的靶点。

1q染色体的获得和丢失对NDMM患者有影响，根据其他临床特征和细胞遗传学异常的存在，影响疾病行为、预后和临床结果。除了目前的R-ISS指南对NDMM患者进行风险分层外，考虑到其他风险因素和高度异质的染色体异常的存在，可以进一步对高风险和超高风险的患者亚群进行分层。

参考文献

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