本文精选5篇在2023年5月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授进行解读。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
西妥昔单抗再挑战联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体治疗RAS野生型转移性结直肠癌患者：II期CRACK研究队列B1
转移性结直肠癌（mCRC）患者的长期生存具有一定的局限性。以抗EGFR单抗再挑战为基础的治疗方案在后线治疗中显示出一定的抗肿瘤活性。为进一步改善临床结局，本项II期CRACK研究评估了抗EGFR单抗经治的RAS野生型mCRC患者接受西妥昔单抗再挑战联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体治疗的有效性和安全性。队列B纳入的是既往接受过≥2线治疗患者，其中包括抗EGFR单抗经治者。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
截至2022年11月23日，纳入19例患者，16例可用于疗效分析。意向性分析人群（mITT）ORR为25% (95% CI: 10.2%~49.5%)，DCR为75%（95% CI: 50.5%~89.8%）（表1）。中位PFS为6.9个月（95% CI: 2.6个月~11.2个月），中位OS 为15.1个月（95% CI: 6.1个月~24.0个月）（图1）。安全性评价人群中15.8%（3/19）的患者发生3级治疗相关不良事件（TRAEs），未发现4级及以上TRAEs。
表1：mITT人群有效性分析
图1：mITT人群PFS（A）和 OS（B） Kaplan-Meier曲线
总体而言，本研究表明使用西妥昔单抗再挑战联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体治疗RAS野生型mCRC患者，具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，是具有前景的后线治疗方案。
陈治宇教授：mCRC二线治疗失败后的标准治疗是抗血管生成TKI或口服的细胞毒性药物-曲氟尿苷曲替匹嘧啶（TAS-102），但是在RAS/BRAF野生型患者中，抗EGFR单抗-西妥昔单抗再挑战的策略是近年来研究的热点所在。抗EGFR单抗再挑战的科学原理是认为一线治疗对西妥昔单抗缓解良好的患者，在经历≥二线治疗失败后，可能恢复对西妥昔单抗的敏感性。在西妥昔单抗再挑战的策略中，有几个关键的临床研究问题需要明确：1. 如何筛选潜在可能获益于再挑战的RAS/BRAF野生型mCRC患者；2. 再挑战的策略是西妥昔单抗单药，还是联合，例如和化疗药物联合、免疫治疗药物联合；3. 是否有可靠的分子标志物或临床参数预测再挑战治疗的疗效。
选择再挑战的潜在获益人群，各项研究标准并不一致，主要包括一线含西妥昔单抗联合化疗的获得疾病稳定（SD）及更佳的部分缓解/完全缓解（PR/CR）疗效，一线PFS至少6个月以上，一线最后一次应用西妥昔单抗距离三线再挑战要>4个月，二线治疗必须采用一线不同的非交叉耐药方案，联合或不联合贝伐珠单抗方案等。不同的临床研究，则采用了不同的再挑战方案，例如CRICKET研究采用西妥昔单抗联合伊立替康、CAVE研究采用西妥昔单抗联合PD-L1单抗Avelumab，在CHRONOS研究中则只给予单药帕尼单抗，来自于日本的两项研究JACCRO CC-08及CC-09均采用伊立替康联合西妥昔单抗或帕尼单抗。在对抗EGFR单抗再挑战的回顾性分析中，多项研究均显示通过ctDNA检测到维持RAS、RAS/BRAF野生型的患者更获益于再挑战的治疗，无论是在CRICKET研究还是CAVE研究，均得到类似的结论。而在CHRONOS研究中，前瞻性的应用ddPCR的方法检测ctDNA，排除RAS、BRAF以及EGFR基因胞外域存在突变的患者，进一步精准选择适合再挑战的病人。通过使用西妥昔单抗的间隔时间，在一定程度上似乎也显示出再挑战疗效的差异，一线治疗最后一次使用西妥昔单抗，至再挑战首次使用的时间距离超过1年上，有提高再挑战治疗疗效的趋势。
在此项Ⅱ期研究中，采用了三药联合：PD-1单抗+西妥昔单抗+脂质体伊立替康，获得了25%的ORR，6.9个月的mPFS，以及15.1个月的mOS，显示出三线治疗的mCRC人群中不错的临床疗效。研究结果还发现无西妥昔单抗治疗间隔期超过1年的患者和小于1年的患者相比，mPFS接近1倍的延长，也说明给予足够的时间让西妥昔单抗耐药继发的基因变异清除后，再挑战的疗效更佳。此外在本临床研究中，还联合了免疫治疗及新的细胞毒性药物脂质体伊立替康，对西妥昔单抗的协同效应有何种程度的提高，还需要继续扩大临床样本进一步进行验证。
曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗难治性转移性结直肠癌2
本项SUNLIGHT研究为一项全球、多中心、随机对照研究，纳入既往接受过≤2种化疗方案、成人mCRC 患者，按1:1随机分为联合治疗组（TAS-102+贝伐珠单抗）和单药治疗组（TAS-102组）。主要终点是OS，次要终点是PFS和安全性，包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分从0分或1分恶化至2分及以上的时间。
两组分别纳入246例患者。联合治疗组和单药治疗组的mOS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61；95%CI： 0.49~0.77；p＜0.001），mPFS分别为5.6个月和2.4个月（HR=0.44；95%CI：0.36~0.54；p＜0.001）（图2）。两组最常见的不良事件为中性粒细胞减少、恶心和贫血。无治疗相关的死亡报告。联合治疗组和单药治疗组ECOG体能状态评分从0分或1分恶化至2分及以上的中位时间分别为9.3个月和6.3个月(HR=0.54；95%CI：0.43~0.67)。
图2：ITT人群OS（A）和PFS（B) Kaplan-Meier曲线
总体而言，在难治性mCRC患者中，TAS-102联合贝伐珠单抗治疗组对比TAS-102单药治疗组生存期显著延长，未出现非预期的不良事件，是难治性mCRC患者的有效治疗选择。
陈治宇教授：TAS-102作为一种新的细胞毒性药物，经过RECOURSE以及TERRA两项Ⅲ期RCT研究结果的疗效确证，已得到批准用于标准治疗失败的mCRC三线治疗。但是单药TAS-102的临床疗效有限，例如在TERRA研究中，TAS-102和安慰剂对照，mOS仅延长0.7个月，因此，单药TAS-102的临床疗效有很大的提升空间。前期研究如DANISH、C-TASK FORCE初步结果显示贝伐珠单抗联合TAS-102优于单药TAS-102的疗效，但一直未得到Ⅲ期RCT研究证实。
SUNLIGHT研究作为Ⅱ期研究结论的确证性研究，主要研究终点OS得到了阳性结果，而且在次要终点PFS上亦完胜安慰剂对照。尽管缺乏直接比较的证据，但和其他的三线标准治疗瑞戈非尼或呋喹替尼相比，贝伐珠单抗联合TAS-102获得的生存结局是最佳的。
该研究结论对目前mCRC标准治疗失败后的实践意义可能在于以下几点：
1. 贝伐珠单抗联合TAS-102带来的OS及PFS获益非常一致，而且在所有的亚组中也保持一致，不论性别、年龄、原发部位、转移病灶数量以及RAS突变状态，总生存曲线的分离在2个月左右即开始，且随时间延长保持此趋势，贝伐珠单抗联合TAS-102带来的绝对OS获益，和既往贝伐珠单抗联合化疗的二线治疗研究中，甚至包括部分一线研究相比，要明显优于既往的研究结果；
2. 此项研究中RAS突变患者占69%，比例高于总体mCRC人群的50%左右，在经历常规化疗联合贝伐珠单抗的治疗之后，RAS突变的难治性mCRC患者，临床上表现的生物学行为可能更差，而贝伐珠单抗联合TAS-102后，切实提高了后者的临床疗效，似乎不依赖于生物标志物的选择，从另外的角度也说明，这样的联合治疗也适合于所有标准失败的mCRC患者；
3. 从治疗的安全性角度考量，贝伐珠单抗的应用，除和其相关的不良事件（AE），如高血压发生率增加之外，联合TAS-102增加了骨髓抑制的机会，例如白细胞降低（3级以上发生率增加11%）、粒细胞降低（3级以上发生率增加3.6%）和血小板降低发生率（3级以上发生率增加1.6%），不增加粒缺性发热发生。但是总体上通过G-CSF的支持处理，血液学毒性易于管理，此外，目前也有较多证据显示，改良TAS-102用法，从连续两周服用、休息两周改为连服5天休息9天、2周重复的方式，对于骨髓抑制的程度有明显的改善。
因此，贝伐珠单抗联合TAS-102作为新的联合治疗方式，如何和其他三线治疗方案进行合理的排兵布局、优化三线治疗策略，将是在难治性mCRC患者临床实践中需要进一步探索和阐清的问题。
错配修复缺陷型结直肠癌中PD-1阻断对免疫和基质细胞区室的重塑3
错配修复缺陷和微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）CRC肿瘤具有更高的肿瘤新抗原负荷和更密集的免疫细胞浸润，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对于转移性患者的一线治疗和非转移性患者的新辅助治疗具有较高疗效，可诱导完全缓解。然而，由于高达50%的dMMR/MSI-H型mCRC患者免疫治疗耐药导致后续进展和疾病复发，目前对于免疫治疗病理学完全缓解（pCR）的潜在机制尚不清楚，限制了治疗疗效和方案的改善。单细胞RNA-seq(scRNA-seq)的最新进展为探索ICI治疗反应中的细胞类型特异性模式和相互作用提供了途径。
本试验首次对前瞻性队列研究中接受PD-1抑制剂±COX-2抑制剂作为新辅助治疗的19例dMMR/MSI-H型CRC患者进行scRNA-seq，分析病理完全缓解（pCR）患者ICI治疗前后免疫和基质细胞动态变化。结果发现，获得pCR的肿瘤中，治疗后CD8+Trm-mitotic、CD4+调节性T细胞、 促炎性 IL1B+单核细胞、CCL2+纤维母细胞出现一致性下降，CD8+Tem、CD4+Th、CD20+B、HLA-DRA+内皮细胞的比例出现增加。肿瘤微环境中的促炎性因子通过调节CD8+T细胞和其他应答相关的免疫细胞群来介导残余肿瘤的持续存在。
总体而言，本研究为ICI成功治疗的机制和提高疗效的潜在靶点提供了宝贵的资源和生物学见解。
局部晚期结肠癌术中腹腔热灌注化疗的有效性和安全性：一项Ⅲ期随机临床试验4
局部晚期结肠癌（T4期）腹膜转移的患者在手术切除3年后的复发率约为25%，预后不良。而在此类患者中使用预防性腹腔热灌注化疗（HIPEC）的临床获益存在一定争议。本研究目的为评估局部晚期结肠癌患者术中进行HIPEC的有效性和安全性。
本研究是一项开放标签、Ⅲ期随机临床研究，于2015年11月15日至2021年3月9日在西班牙17个中心进行。研究纳入18~75岁、术前确诊为局部晚期原发结肠癌（cT4N02M0）的患者，按1∶1的比例随机分配至接受细胞减灭术+丝裂霉素C（MMC）进行HIPEC的试验组或细胞减灭术的对照组，随后两组均进行辅助化疗。主要终点是术后3年局部区域控制（LC）率[定义为没有病理或者放射学证据提示腹腔（包括腹膜或者瘤床）复发]。次要终点包括无病生存期（DFS）、OS等。
研究纳入184例患者，中位随访时间为36个月（IQR，27个月~36个月）。试验组术后3年LC率为97.6%，显著高于对照组的87.6%（p=0.03; HR=0.21；95%CI：0.05~0.95）（图3）。两组的DFS无显著性差异（81.2% vs 78.0%, p=0.22；HR=0.71；95% CI：0.41~1.22）。试验组3年OS率为91.7%，对照组为92.9%，两组之间也无显著差异（p=0.68；HR=0.79；95%CI：0.26~2.37）。术后病理为pT4亚组中，试验组（n=62）术后3年LC率为98.3%，显著优于对照组（n=62）的82.1% (p= 0.003；HR=0.09；95%CI：0.01~0.70)。安全性方面，未观察到两组间不良事件发生率的差异。
图3：评估手术联合HIPEC组和单纯手术组的局部区域控制率的Kaplan-Meier曲线
总体而言，本研究表明局部晚期结肠癌患者在R0切除的基础上联合HIPEC，3年LC率显著优于单纯手术组，可以成为此类患者的治疗选择。
陈治宇教授：腹膜转移是结直肠癌常见的转移部位之一，多个专家共识建议具有腹膜转移风险的患者，例如同时性卵巢转移（原发灶已切除）、原发灶穿孔，T4，原发灶非R0切除等，可考虑选择性进行腹腔热灌注化疗（HIPEC）。本研究通过术前CT影像诊断为T4的患者，接受结肠癌根治术，达到R0切除并确认为pT4，无论是否存在淋巴结转移。术后采用随机分组的方式接受后续治疗。入组患者的各项参数均衡，研究的主要终点为3年LC率，结果显示试验组的3年LC率（97.6%）高于对照组（87.6%），而在DFS及OS的终点上无差异。在LC指标的亚组森林图中，可以发现无论分化好坏、左右半原发、pT4的亚组不同，均能获益于HIPEC治疗。而传统认为是腹膜转移高风险的参数，例如肿瘤穿孔以及黏液腺癌的患者，反而不获益于HIPEC的预防性使用。此外在没有进行辅助化疗的患者，也不获益于HIPEC治疗。
可以说，这是目前唯一一项证实术后HIPEC能提高局控率的Ⅲ期研究。既往相似的临床研究包括来自于荷兰的COLOPEC研究，采用奥沙利铂进行HIPEC预防性治疗，但是未能改善无腹膜转移的生存率。法国的PROPHYLOCHIP研究旨在探索腹膜转移高危患者在完成辅助治疗6个月后，随机进行二次手术探查联合HIPEC或定期观察，但在主要研究终点3年DFS率上无差异，而且二次探查的患者术后并发症发生率高达41%。本研究和既往两项失败研究的改进之处在于，在术后1周即开始使用MMC进行术后HIPEC治疗，而不是COLOPEC研究在术后5~8周内奥沙利铂的热灌注化疗，而通常认为MMC更适合进行腹腔热灌注。同样在PROPHYLOCHIP研究中，原发灶切除后至少半年以后再次进行手术探查，导致二探术后并发症发生率明显增加，而在HIPEC-T4研究中都避免了此类情况发生。
尽管HIPEC-T4研究成功地证实术后HIPEC能够提高局部控制率，但是未能显示出DFS以及OS的改善，说明局部控制的改善最终并未转化为生存的获益。因此，在对T4患者进行术后HIPEC治疗时应充分考虑到这部分患者的必要性，而pT4是否更应视为一种全身性的疾病状态，术后系统性治疗的重要性要高于提高局部控制的机会。
分子分型为靶向和免疫治疗以及结直肠癌预后提供临床见解5
肿瘤基因检测在原发和转移性结直肠癌的治疗中不可或缺，基因组学引导的精准医学和免疫治疗的适用性需要被更好地理解和定义。本研究前瞻性地对869例中国结直肠癌患者进行了大panel测序，评估单基因体细胞突变和共突变在mCRC中的临床意义、功能效应和致癌机制。并通过免疫评分、多重免疫染色、全外显组测序、转录组和单细胞测序的联合分析，系统评估了不同基因组背景下的肿瘤免疫微环境的异质性。
结果显示，mCRC患者中单基因体细胞突变BRAF或RBM10与进展生存期短相关。功能性研究表明RBM10在结直肠癌进展中起到抑制肿瘤的作用。KRAS/AMER1或KRAS/APC共突变在mCRC患者中富集，其PFS较差，由于药物代谢加速，无法从贝伐珠单抗治疗中获益。40例（4.6%）患者的DNA损伤修复通路上携带致病或可疑致病的种系突变，其中37.5%的肿瘤有杂合性缺失或双等位基因突变造成的二次打击。高微卫星不稳定性的高肿瘤插入或缺失负荷提示具有大量活化肿瘤浸润性淋巴细胞的免疫原性，而具有超高肿瘤突变负荷的聚合酶ε核酸外切酶突变提示相对静止的免疫表型。不同的肿瘤新抗原呈递和耗竭、免疫检查点的表达、PD-1/PD-L1交互作用、T细胞对帕博利珠单抗的应答反映了异质性的基因组-免疫的交互作用。
总体而言，本研究的综合分析为CRC预后分层、药物应答、基因组学指导的个体化靶向和免疫治疗提供了见解。
陈治宇教授：这是来自于我院的一项针对纳入近900例中国结直肠癌患者的深度测序以及肿瘤免疫微环境的系统性研究，其研究结果对于深刻理解国内结直肠癌患者的基因突变类型、预测预后价值以及在不同的基因组背景下对免疫微环境的多参数分析，剖析了不同患者对靶向治疗、化疗和免疫治疗的反应差异性根源所在。
从临床医生的角度研读本研究，有几个方面的结论，对于临床实践具有非常重要的指导意义：
进一步明确了BRAF基因突变的排他性存在，是主要的驱动基因，并且决定mCRC患者的整体预后。RBM10是新近认识到的抑癌基因，其突变可能导致结直肠的发生、发展，整体突变率为4.5%，临床数据显示携带此突变的患者对化疗联合抗血管生成靶向药物-贝伐珠单抗治疗疗效不佳，值得临床关注。
KRAS/AMER1以及KRAS/APC是常见的共突变基因对。KRAS/AMER1共突变在结直肠癌发生早期出现，而在转移阶段成为主导性的优势亚克隆。KRAS/APC共突变是结直肠癌转移的必备事件并且预示mCRC患者治疗后更短的PFS，可能是这种共突变类型的存在，对于药物代谢加速、导致mCRC以化疗为基础治疗，同时联合靶向治疗的疗效受损相关。
结直肠癌中存在对DNA损伤修复基因通路中的致病性或可能致病性变异，整体发生率为4.6%，主要的胚系突变存在碱基切除修复、MMR以及HDR相关基因，携带此类基因突变者更易出现早发性CRC。而在胚系和体细胞突变互作“双打击”致癌性方面发现，37.5%患者存在杂合性缺失（LoH）或双等位基因改变发生的继发事件。尽管DRR相关基因变异对于mCRC的治疗没有明确的预测价值，但基于细胞系的研究发现PARPi和化疗药物之间存在协同效应。
在869例患者中，MSI-H和TMB-H的患者比例分别为49例（5.64%）和69例（7.92%），经免疫组化证实为dMMR的患者为43例，MSI-H和dMMR的一致性为87.7%，而在7例胚系MMR突变的患者中，包括3例MSH6突变患者，MMR蛋白的表达无缺失。在MSH-H/dMMR的CRC患者中，存在免疫治疗原发性耐药的情况，进一步分析显示肿瘤插入缺失突变（TIB）可能可以更好地预测新抗原的产生、刺激有效的抗肿瘤免疫效应以及预测ICI的临床疗效，而POLE突变型患者尽管有更高的TMB-H，但这些抗原更多可能是非同义单核苷酸突变（nsSNV）诱导，并不能激发有效的特异性抗肿瘤免疫，从而导致免疫治疗的疗效不佳。
因此，本研究虽然未进行基于全外显子的测序，但包含了887个靶向基因的检测组合，其研究结果对于临床实践中判断结直肠癌患者的预后、系统性化疗、靶向和免疫治疗都具有非常重要的参考价值。免疫治疗的耐药机制纷繁复杂，结合多种检测手段对肿瘤免疫微环境的分析，有助于进一步理解肿瘤对免疫治疗的反应性 。
本期看点：
1. 西妥昔单抗再挑战联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体治疗RAS野生型mCRC具备良好抗肿瘤活性和耐受性
2. TAS-102联合贝伐珠单抗治疗组对比TAS-102单药可显著改善难治性mCRC患者获益
3. dMMR/MSI-H CRC型患者新辅助ICI治疗期间关键的免疫和基质细胞亚群，以及炎症和ICI诱导治疗反应之间关联的证据得到进一步阐明
4. 局部晚期结肠癌患者在R0切除的基础上联合HIPEC 3年LC率显著优于单纯手术
5. 在中国患者中系统性评估不同基因组背景下肿瘤免疫微环境的异质性，为预后分层、药物反应和个性化基因组学指导的靶向和免疫治疗提供见解
1. Quan M, et al. Cetuximab retreatment plus camrelizumab and liposomal irinotecan in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Cohort B of the phase II CRACK study. Int J Cancer. 2023 May 10.
2. Prager GW, et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
3. Li J, et al. Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer. Cancer Cell. 2023 May 9:S1535-6108(23)00137-X.
4. Arjona-Sánchez A, et al. Efficacy and Safety of Intraoperative Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Locally Advanced Colon Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2023 Apr 26:e230662.
5. Guo L, et al. Molecular Profiling Provides Clinical Insights Into Targeted and Immunotherapies as Well as Colorectal Cancer Prognosis. Gastroenterology. 2023 May 3:S0016-5085(23)00697-2.
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