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【2023 ICML LBA】儿童伯基特淋巴瘤全基因组关联研究确定了21号染色体上新的种系易感基因

2023年06月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第17届国际恶性淋巴瘤会议（17-ICML）已拉下帷幕。这场全球最大的恶性淋巴瘤国际会议，每两年在瑞士卢加诺举行一次，汇集了全球从事淋巴瘤研究与治疗的专业人员，共同分享最新淋巴瘤科研成果的盛会。会议期间公布的最新摘要（LBA，LATE BREAKING ABSTRACTS）更是引起广泛关注。【肿瘤资讯】就LBA相关内容进行梳理，以飨读者。今天为大家带来的是“东非儿童伯基特淋巴瘤（BL）全基因组关联研究确定了21号染色体上一个新的种系易感基因”。

研究背景

伯基特淋巴瘤（BL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，特点是具有标志性的体细胞IG：：MYC染色体易位。BL在位于赤道的非洲儿童癌症中占很大比例，在那里，接触Epstein Barr病毒（EBV）和恶性疟原虫是既定的风险因素。有假设怀疑宿主的遗传因素会改变疾病风险，但目前还没有确定，只有镰刀型细胞特征确定了对非洲的严重疟疾和儿童BL有保护作用。在BL中发现新的宿主遗传易感性将为理解BL的生物学提供新的方向，特别是宿主和环境因素之间的联系。

研究方法

研究者在乌干达、肯尼亚和坦桑尼亚的东非儿童和未成年人伯基特淋巴瘤流行病学（EMBLEM）研究（2010~2016年）和马拉维的儿童感染和癌症病例控制研究（2005~2008年）中登记的4,645名0~15岁的儿童（800名患有BL）患者中进行了BL的首次全基因组关联研究（GWAS）。使用Infinium Omni5Exome-4 v1.3 BeadChip（Illumina）测定了大约460万个位点的基因型，并使用非洲基因组资源参考板（Sanger Imputation Service）进行归因，同时进行严格的质量控制以过滤不可靠的干扰。在SAIGE中进行了基于逻辑混合模型的GWAS，使用特定人群的主成分和原国籍调整了年龄、性别和血统。使用BL和ICGC MMML-Seq基因组测序项目的基因组、表观基因组和表达数据进行了额外的分析，以深入了解新的位点可能影响非洲儿童BL风险的潜在机制。

研究结果

考虑到小等位基因频率阈值≥5%的变体，研究者在RUNX1上游的21q22.12（图1A）确定了一个全基因组的重要基因座。索引SNP（rs111457485，参考/效应： C/T，效应大小： -图1B）在1000个基因组人群中，非洲人常见（等位基因T的频率：10.2%），欧洲人罕见（等位基因T的频率：0.7%）。使用单项效应之和（SuSiE）模型对该基因座进行精细测绘，发现了一组可靠的17个变体，横跨76kb，包括该基因座的因果变体，概率为95%（图1C）。这个相关区域包含与RUNX1表达有关的增强元素，与滤泡性淋巴瘤相比，这些增强元素在BL中被不同程度地甲基化。

此外，对RNA-seq数据的挖掘发现了一个在BL和生殖中心B细胞中表达的新型剪接转录体。在全血和脾脏的二级转录组分析中，研究者发现与先前被确认为有BL体细胞突变的19p13.2区域的额外基因座有统计学上的重大关联。

屏幕截图 2023-06-25 213524.png

图1 非洲儿童BL的关联结果。（A）800名儿童BL患者和3845名无BL的儿童对照的GWAS Manhattan图。（B）21q22.12显著位点区域图及SNP指数。（C）精细定位后95%可信集的SNPs。

研究结论

这是在非洲进行的第一个BL GWAS研究，研究者报告了儿童BL与21q22.12号染色体上RUNX1上游信号有统计学显著关联。在非洲人中，来自祖先的BL保护性等位基因rs111457485-T富集，而在其他地方则罕见，这表明在非洲，人种可能会选择保留这个等位基因。本研究利用BL基因组测序研究的全向数据进行综合分析，表明了这种GWAS关联的潜在分子机制。研究的结果增加了对宿主遗传因素影响BL风险这一假设的支持，为利用GWAS发现BL的宿主遗传风险因素提供了支持，并鼓励将BL GWAS扩展到其他地理区域和成人，以更好地了解BL的遗传结构。

参考文献

D. Dutta, B. Gorman, et al. GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY OF CHILDHOOD BURKITT LYMPHOMA IN EAST AFRICA IDENTIFIES A NOVEL GERMLINE SUSCEPTIBILITY LOCUS ON CHROMOSOME 21

https://doi.org/10.1002/hon.3196_LBA1

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月23日

刘静

百济神州 | 肿瘤外科

学习

2023年06月26日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

本研究利用BL基因组测序研究的全向数据进行综合分析，表明了这种GWAS关联的潜在分子机制。研究的结果增加了对宿主遗传因素影响BL风险这一假设的支持，为利用GWAS发现BL的宿主遗传风险因素提供了支持，并鼓励将BL GWAS扩展到其他地理区域和成人，以更好地了解BL的遗传结构。