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【阔然开朗】Nature medicine：肺癌新辅助免疫治疗进展

2023年06月20日

整理：肿瘤资讯

大多数晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者无法治愈，因此癌症的预防和早期疾病的有效治疗是降低死亡率的基石。越来越多的证据表明，在可切除的非小细胞肺癌患者中，结合新辅助免疫治疗(即在治愈性手术之前给予免疫治疗)可能导致肿瘤消退和持久的抗肿瘤免疫反应。

CheckMate 816是第一个报道的NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗的3期试验，当纳武利尤单抗被添加到标准的新辅助化疗中时，患者临床结果得到了改善，这推进了该方案于2022年获得美国食品和药物管理局的批准^[1]。然而，并非所有患者都能达到理想治疗效果，不少患者会产生免疫相关不良事件和承担无回报治疗的经济成本，这就需要改进该疗法的新方法和找到预测治疗反应的生物标志物来进一步改善患者治疗结局。

NEOSTAR试验是免疫治疗进程中的关键一步。NEOSTAR研究中两个研究组的患者都接受了含纳武单抗的新辅助化疗，但其中一个研究组的患者还接受了伊匹单抗(抗CTLA-4)，主要终点是主要病理反应(MPR，定义为≤10%残余存活肿瘤)。MPR与改善无事件生存相关，CheckMate 816也证明了这一点^[2]。纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗已被批准用于晚期肺癌，但该疗法也会带来免疫毒性的成倍增加。此外，在NEOSTAR的早期研究中，无化疗的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合疗法的MPR率为38%，该疗法增加了组织驻留记忆T细胞和效应记忆T细胞的肿瘤浸润。

一项由Cascone等人发起的临床试验^[3]，发现伊匹木单抗组的MPR率为50%，非伊匹单抗组的MPR率为32.1%，这一发现令人振奋。如果排除肿瘤中EGFR和ALK发生驱动性改变的患者，伊匹木单抗组的MPR率甚至更高(62.5%)。在MPR患者中，伊匹单抗组中100%和非伊匹单抗组中86%的患者在手术时发现5%的残余存活肿瘤病灶。

以上临床试验结果建立在相关研究的基础上，这些研究为潜在机制提供了见解，但我们仍不能解释为什么一些患者对新辅助治疗有反应而另一些没有反应。在普通免疫治疗环境中使用的典型生物标志物，如PD-L1表达和肿瘤突变负担，已经证明在新辅助治疗环境中对免疫治疗反应的预测存在差异^[4]。因此，研究者们对生物标志物的兴趣转向了肿瘤病灶和血液中免疫细胞群的组成分析。

既往许多研究已充分证明，淋巴细胞的大量浸润预示着恶性肿瘤(如黑色素瘤)的预后较好。最近在新辅助肺癌试验中进行的相关研究进一步证实了这一点，这些研究描述了与病理反应相关的记忆T细胞、调节性T细胞和细胞毒性T细胞。

Cascone等人用单细胞RNA测序发现，伊匹单抗组(与非伊匹单抗组相比)患者切除的肿瘤中B细胞数量更高，B细胞数量与剩余活的肿瘤细胞之间呈负相关。此外，伊匹单抗组患者的肿瘤中有较高的T细胞亚群浸润，包括末分化效应/效应记忆T细胞和颗粒酶K阳性效应记忆细胞。虽然调节性T细胞在所有治疗过的肿瘤样本中都升高，但在伊匹单抗治疗后切除的肿瘤中调节性T细胞的增加幅度更小，这与先前的发现一致。

此外，免疫治疗反应与B细胞数量升高以及三级淋巴结构(TLS)相关基因（如CXCL13）增加有关。TLSs是非淋巴组织中的免疫细胞聚集体，在治疗后的肿瘤标本中被发现，通常与癌症的良好治疗反应有关^[5]。总之，这些发现表明在伊匹木单抗组患者中存在免疫活性增强和免疫抑制减弱的复合现象，这与观察到的病理反应增强相对应。

其它预测治疗反应的方法还包括患者的微生物组分析。越来越多研究表明，肠道微生物群组成可以影响包括晚期非小细胞肺癌在内的恶性肿瘤免疫反应。NEOSTAR试验的新辅助免疫治疗亚组分析表明，阿克曼菌属的丰度增加与MPR有关。尽管这背后的机制尚不清楚，但通过改变微生物组来干预治疗反应值得进一步关注。最后，有研究者注意到某些患者群体似乎从伊匹木单抗中获得了特别的治疗效果，包括那些疾病晚期、PD-L1阴性、KRAS或TP53改变的肿瘤患者，这很好的应对了NSCLC新辅助治疗中日益增长的挑战，即对计划接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者，根据临床风险更好地进行治疗前分层，从而允许临床医生根据临床实际需要选择强化或降阶治疗方案。

图1 肺癌精准新辅助免疫治疗

综上所述，随着新的免疫治疗方法和反应预测指标被不断发现，相关的一些问题亟待回答：我们如何解释反应生物标志物后的作用机制?为了实现个性精准化治疗，我们可以使用哪些因素将患者分为免疫治疗敏感和不敏感人群?我们该如何控制微生物群来增强免疫治疗反应?目前需要积极开展3期临床试验以确认伊匹木单抗联合治疗在新辅助治疗中的疗效，并确定它是否应该成为常规临床实践中治疗非小细胞肺癌的一种治疗选择^[6]。

参考文献

1.     Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
2.     Cascone T, William WN Jr, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med. 2021;27(3):504-514.
3.     Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1413-1422.
4.     de Winde CM, Veenbergen S, Young KH, et al. Tetraspanin CD37 protects against the development of B cell lymphoma. J Clin Invest. 2016;126(2):653-666.
5.     Schumacher TN, Thommen DS. Tertiary lymphoid structures in cancer. Science. 2022;375(6576):eabf9419.
6.     Conroy M, Forde PM. Advancing neoadjuvant immunotherapy for lung cancer. Nat Med. 2023;29(3):533-534.

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排版编辑：肿瘤资讯-lynn

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